浙江省常山县人民医院肿瘤内科 324200
摘要：本文全面分析了自噬调节过程，并阐述了调节与肿瘤的关系，进一步阐明了自噬调节预防肿瘤的效果，最终论述了调节自噬与放化疗增敏关系，寻找最新的有效控制自噬调节作用的方法，从而促进肿瘤的临床治疗。
关键词：自噬调节；肿瘤；研究进展
自噬反应是一种真核细胞内最广泛现象之一，其是一个降解过程，即双层膜状结构包裹隔离待降解底物，并将其运输到溶酶体内实施降解的一个过程。自噬反应发生于细胞营养不良时；生长因子缺乏时、缺氧时；当出现这些应激状态，细胞内就会开启自噬反应[1]。
1 自噬调节
mTOR，即雷帕霉素蛋白激酶受体，其是一个起到抑制调节作用的关键因子，正常情况下，细胞中mTOR处于活化状态，自噬在细胞内被抑制[2]。除此之外，免疫系统也是参与自噬调节的。免疫细胞中参与调节自噬因子是CD4阳性T细胞主要分泌的，其分为Th1与Th2细胞型，Th1细胞型因子INF-γ对自噬有利，但Th2细胞型因子IL4与IL5对自噬起到抑制作用[3]。形成自噬体后，其与溶酶体相融合，还会受到胞质内PH值影响，酸性环境往往会促进二者的融合，但随着PH值的升高就会产生抑制作用。现在对于不同条件下所产生自噬是对细胞起到保护作用还是促使细胞凋亡仍存在争议，但产生自噬的最终结果与细胞对自噬调节的方式息息相关。PI3K-Akt-mTOR通路是自噬调节的关键系统，Beclin1与自噬体的双层膜形成有关，同时募集蛋白分子，从而增强Beclin1自噬Ambral调节，并直接对Beclin1自噬Barkor起到调节作用。有资料显示，JNK1可以促进Beclin1介导自噬。PTEN与JNK1都是抑癌基因，研究显示，在很多肿瘤细胞内均可找到PTEN的突变。PTEN最开始是对PI3K起到对抗效果，随之发展，如今发现，野生型PTEN过度表达时，可以使正常组织细胞在缺氧与炎症应激反应状态下对癌细胞发展起到抑制作用，达到防止癌变的效果。PTEN诱导自噬形式依靠的是阻断PI3K-Akt-mTOR的信号通路。PTEN还可依靠磷酸化将起始因子eIF2α激活转录，eIF2α一旦被激活就可以对AtgI2表达及LC3-I向LC3-Ⅱ转化起到促进作用。肿瘤细胞中发现的另一个主要突变是p53，通过免疫组化方法检测肺癌组织能够发现突变型p53表达，但正常肺组织中是没有的。野生型p53会参与自噬调节，核内的p53可促进自噬，胞质内p53会抑制自噬。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆同时，核内p53默写转录因子转录后，对mTOR通路基因起到抑制作用。胞质内p53对非应激条件下的细胞基础自噬水平起到控制作用，但其不依赖p53转录活性。近年来发现，细胞受到X射线作用后，基因的稳定性受到破坏，RB可以将这些细胞阻滞在G1期，避免该受损DNA的下代传递，进而有效控制癌变可能。事实上，RB是致癌DNA病毒作用的最主要目标之一。RB诱导自噬功能与抑制E2F-1（转录延长因子）的活性有关联，E2F-1促进Bcl-2转录，Bcl-2再与Beclin1结合，达到抑制自噬的效果。
2 调节与肿瘤
抑癌因子促自噬起到调节作用，癌基因对自噬起到抑制作用。肿瘤形成整个过程中会找到与自噬相关的基因突变，而持续进行的自噬活动会导致细胞发生程序性死亡，其这种状态是受到IKK与NF-kB调节的，对肿瘤起到抑制作用。BCL-2虽然会抑制自噬反应，但其是使细胞内进行的自噬活动一直维持在较低水平，对于细胞生存非常有利，所以细胞是不会死亡的。在对一些肿瘤进行治疗时，自噬如果增强这种自噬就可以促使本来存活力强的肿瘤细胞发生死亡，但如果是肿瘤放化疗，则可借助自噬抑制提升肿瘤细胞对化学药物剂放射线的敏感性。
3 调节自噬与肿瘤预防
HSP-90可借助抑制NF-kB功能促使与自噬有关的基因BEcn1转录的水平下降，减弱细胞自噬活动能力，最终形成肿瘤。一般情况下，在经历癌前病变过程后才会形成恶性肿瘤。通过合理科学有效的治疗手段对癌前病变进行干扰，可以有效逆转这种过程，从而避免发生恶性肿瘤，自噬一旦被抑制，就会加速癌前病变进展程度。可以看出，对癌前病变细胞自噬能力实施调节或增强自噬成为临床上另一个二级预防恶性肿瘤进展的新方法。
4调节自噬与放、化疗增敏
大量临床资料显示，所有治疗肿瘤的方法（包括放化疗在内）均能诱导肿瘤细胞发生凋亡，同时促使其发生自噬，但在这一过程中，往往保护机制被启动、抑制肿瘤细胞凋亡，使得肿瘤的耐药及抵抗能力更强，对肿瘤治疗是不利的。基于此，治疗肿瘤时，可通过抑制肿瘤细胞内发生自噬来促进肿瘤细胞凋亡，从而提升临床疗效。近年来，通过肿瘤放化疗增敏实验，发现了许多治疗肿瘤的新方法，比如，热疗。放化疗后细胞在应激状态下，对肿瘤细胞蛋白质加工造成不同程度的影响，蛋白质前体不能形成蛋白，最终形成内质网应激[4]。为了存活，肿瘤细胞会借助自噬讲内质网腔内聚集的错误折叠蛋白实施清除。RNA干扰技术在临床已经普遍适用，研究表明，其可以干扰自噬，从而促进癌细胞死亡。另外，某些自噬抑制剂、抗肿瘤化疗药物剂放射线可以协调促进肿瘤细胞凋亡[5]。
5结束语
肿瘤治疗是一个综合治疗过程，只有处理好自噬反应，才能更好地促进肿瘤细胞的凋亡，达到治疗或防止肿瘤发生的目的，寻找到更好、更科学的抑制自噬反应的方式，开辟治疗肿瘤的新道路。
参考文献：
[1]黄蓉，韦曦.自噬效应蛋白Beclin1的研究进展[J].中外医学研究，2011，9（28）：159-161.
[2]陈科，程汉华，周荣家．自噬与泛素化蛋白降解途径的分子机制及其功能[J].遗传，2012，34（1）：7-20.
[3]曹焱，地力木拉提?托乎提，杨宏刚．非小细胞肺癌组织Survivin和p53蛋白表达临床意义的探讨[J].中华肿瘤防治杂志，2011，18（11）：773-775.
[4]周菊梅，杜乐辉，王晓文，等．加温对宫颈癌CaSki细胞Survivin表达影响的研究[J].中华肿瘤防治杂志，2011，18（10）：762-764.
[5]汤智平，关中.自噬调节与肿瘤治疗相关的研究进展[J].中华肿瘤防治杂志，2013，20（6）：477-480.
论文作者:管子华
论文发表刊物:《健康世界》2016年第25期
论文发表时间:2017/1/6
标签：肿瘤论文; 细胞论文; 抑制论文; 转录论文; 作用论文; 因子论文; 蛋白论文; 《健康世界》2016年第25期论文;