（同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科 上海 黄浦 201318）
【摘要】 非小细胞癌症属于肺癌的一种，也是肺癌最常见的病症，对患者的生命健康有严重的危害，目前临床对癌症的治疗常采用靶向治疗，也取得了不小的治疗成果。但是，在对非小细胞肺癌患者进行靶向治疗的初期，患者在治疗一段时间后出现了较强的耐药性，因此如果解决靶向治疗引起的耐药性是目前临床主要研究的重点内容。近几年来，临床最常用的治疗手段就是靶向治疗，靶向治疗已经被广泛的应用于治疗晚期非小细胞肺癌疾病中，因此临床非小细胞肺癌的治疗模式也发生了很大的变化。目前，非小细胞肺癌患者体内潜在的致癌基因已经被验证存在表皮生长因子受体，间变性淋巴瘤激酶，MET基因扩增，KRAS基因突变等。本文重点对非小细胞肺癌靶向治疗和耐药的机制进行阐述分析，从而为临床治疗提供更加可靠的治疗依据。
【关键词】 非小细胞癌症；肺癌；靶向治疗，耐药性；耐药机制
【中图分类号】R734.2 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2017）32-0115-02
肺癌是临床常见的癌症疾病，属于严重的恶性肿瘤疾病，在世界范围中，肺癌的死亡率高居榜首，而在肺癌患者的死亡中，由于非小细胞肺癌致死的占有86%[1]。一般患者采取常规的化疗治疗效果不明显，有效率较低，因此近几年来，临床最常用的治疗手段就是靶向治疗，靶向治疗已经被广泛的应用于治疗晚期非小细胞肺癌疾病中，因此临床非小细胞肺癌的治疗模式也发生了很大的变化。目前，非小细胞肺癌患者体内潜在的致癌基因已经被验证存在表皮生长因子受体，间变性淋巴瘤激酶，MET基因扩增，KRAS基因突变等[2]。非小细胞肺癌疾病的靶向治疗，常用药物包括EGFR抑制剂和ALK抑制剂，这两种药物具有较强的安全性，治疗效果也很可观，不仅能够提高非小细胞肺癌患者的生存时间，同时还能明显提高患者的生活质量，因此靶向药物以其无法代替的特点成为临床治疗的首选方案，但患者初期会产生严重的耐药性，成为靶向治疗的瓶颈期，为临床治疗增加了不小的难度和挑战。
1.表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂
1.1 第一代药物试验分析
EGFR是原癌基因的表达产物，是跨膜受体，EGF能够结合细胞外的结构形成受体二聚体，并且能够激活细胞中的酪氨酸激酶结构，从而引发酪氨酸激酶的磷酸化，激活了细胞的多种功能，例如增值，存活等。EGFR在肺癌细胞中的表达能力非常高，突变主要产生在18/19/20/21外显子，19号外显子缺乏突变的几率在80%以上，21号外显子L858R点出现突变的情况在85%以上[3]，这两个方面是最有效也是最重要的敏感性突变情况。临床最先发现能够进行非小细胞肺癌靶向治疗的药物就是EGFR-TKIs，药物靶向治疗比较传统的化疗治疗具有较大的治疗效果。第一代EGFR-TKI药物，是一种可逆性的抑制剂，最常用的药物为吉非替尼和厄洛替尼，选取晚期肺腺癌患者，进行两种药物的治疗实验发现，吉非替尼和厄洛替尼中位PFS，患者的生存时间和对药物反应率无差异。又对不同突变类型的患者进行第一代EGFR-TKI药物治疗的情况进行meta分析，19外显子缺失的患者无进展生存期要明显高于21号外显子L858R点突变的患者。
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1.2 EGFR-TKI药物耐药性分析
虽然EGFR-TKIs药物对敏感突变型的非小细胞肺癌患者的治疗方面有明显的效果，但是患者还是存在一定的耐药性，患者在治疗1年中都会发展为获得性耐药。分析EGFR-TKIs药物耐药性产生的机制，一般可以分为两种耐药类型，一种为原发性耐药，另一种为获得性耐药。患者在治疗前都对靶向治疗的药物出现高度耐受的情况，体内具有抗药因子表示为原发性耐药。患者对靶向治疗的药物，在初期具有一定的治疗效果，但是随着疾病的发展，对药物会出现耐药性，表示为获得性耐药[4]。
2.ALK抑制剂
2.1 ALK抑制药物和实验分析
ALK融合基因是在EGFR突变后，在非小细胞肺癌患者身上发现的另一个具有针对性的靶向药物治疗驱动基因。ALK是胰岛素受体超家族，自身具有受体酪氨酸激酶的结构，能够与很多种基因融合，包括NPM，TPM3，TFG，ATIC等。融合基因能够激活酪氨酸激酶，与肿瘤细胞的生长以及分化都有密切的联系。临床大约有30%左右的患者，会出现EML4-ALK突变[5]。EML4-ALK这种突变有非常强大的排斥能力，发生突变的时候，其他的驱动基因不会出现变异情况。EML4-ALK融合基因是临床治疗非小细胞肺癌的新型方式，临床监测为EML4-ALK融合基因呈现阳性的患者，一般年龄都不到50岁，无吸烟史，肿瘤的直径不足30毫米，为腺癌，无EGFR基因突变情况。
克唑替尼是一种小分子的酪氨酸激酶抑制剂，也是全球临床医学第一个小分子的ALK和c-MET双靶点的抑制剂，是通过抑制EML4-ALK，阻碍ALK酶区出现异常激活的情况，从而起到了预防和抵抗肿瘤的作用。在对ALK呈现阳性的非小细胞肺癌患者进行克唑替尼的治疗实验中，患者治疗有效率在63%。体外实验中，克唑替尼在MET基因扩增阳性的肺癌细胞中呈现出较高的抗肿瘤作用，对MET扩增阴性的肺癌细胞却无任何作用。
2.2 克唑替尼耐药性分析
克唑替尼是临床唯一同时获得ALK和ROSI两个非小细胞肺癌治疗靶点适应症的药物，克唑替尼在应用中具有较高的安全性，具有非常可观的治疗效果，但是患者还是后出现一定的耐药性。选取采用克唑替尼治疗的非小细胞肺癌并且出现获得性耐药患者进行分析，大概有35%的患者出现ALK激酶区的二次突变情况。临床常用的能够识别耐药突变的为LII96M突变，LII96M能够有效阻隔克唑替尼与ALK激酶的活性点结合[6]。
3.小结
非小细胞肺癌疾病的靶向治疗，常用药物包括EGFR抑制剂和ALK抑制剂，这两种药物具有较强的安全性，治疗效果也很可观，不仅能够提高非小细胞肺癌患者的生存时间，同时还能明显提高患者的生活质量，因此靶向药物以其无法代替的特点成为临床治疗的首选方案，但患者初期会产生严重的耐药性。肺癌疾病的出现和发展是一个复杂的生物学过程，临床越来越重视非小细胞肺癌的靶向基因的研究，就是希望能够发现更多有效并且安全的靶向药物，从而提高患者的治疗效果。
总而言之，我们可以了解，分子靶向药物在癌症患者靶向治疗中具有重要的意义，就是因为严重的耐药性导致临床治疗效果不尽如人意。通过对耐药机制的研究，并且找到解决耐药性出现的方法，能够促进非小细胞肺癌患者的临床治疗效果，也能够加深对癌症疾病生理和病理的认知，从而为战胜癌症疾病提供新的途径。
【参考文献】
[1]张亚利，冯笑山.ALK阳性非小细胞肺癌靶向治疗研究进展[J].河南科技大学学报（医学版），2016，34（1）：74-77.
[2]车丽娜，陈军.晚期非小细胞肺癌EGFR-TKI获得性耐药机制及治疗策略[J].现代中西医结合杂志，2015，（30）：3410-3412.
[3]韩瑞丽，王小丽，钟殿胜，等.表皮生长因子受体突变细胞系H1650耐药机制探讨[J].中国肺癌杂志，2012，15（12）：689-693.
[4]华静娜，史丽霞.非小细胞肺癌靶向治疗及耐药机制[J].继续医学教育，2016，30（7）：95-99.
[5]柳斌.ALK阳性非小细胞肺癌靶向治疗及其耐药机制的研究进展[J].药品评价，2016，13（18）：42-45.
[6]郑江南，朱晔涵.EGFR-TKIs在非小细胞肺癌治疗中耐药机制及应对策略的研究进展[J].国际呼吸杂志，2015，35（2）：157-160.
论文作者:方启宇
论文发表刊物:《医药前沿》2017年11月第32期
论文发表时间:2017/11/8
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