郭艳丽[1]2002年在《山西省血友病A基因诊断初步研究》文中研究表明血友病A(Hemophilia A，HA)，又称先天性或遗传性因子Ⅷ缺陷症。是因凝血因子Ⅷ基因缺陷，导致因子Ⅷ分子结构异常或含量减少而产生的一种临床上较常见的遗传性出血性疾病，其遗传特点是：x染色体隐性遗传，女性为携带者，男性发病，发病率为1/5000～1/10000，且发病无种族特异性。临床表现为不同程度的皮肤、粘膜、软组织、关节、肌肉及内脏各器官的出血。出血的程度和频率与血浆因子Ⅷ活性水平高度相关。 随着分子生物学及遗传技术的深入开展，对因子Ⅷ基因结构异常的遗传机制有了较深入的认识，因子Ⅷ基因位于x染色体长臂末端，(Xq28)，长186kb，由26个外显子和25个内含子组成。因子Ⅷ基因突变具有异质性，目前已发现有500余种，主要类型有：缺失、插入、重复、点突变、倒位。探讨血友病A发病的分子机理，研究其分子生物学改变，为血友病A携带者的检出、产前诊断及遗传咨询均具有重要 山西医科大学 硕士学位论文的临床意义。 目前国外及国内上海、北京、苏州等地己开展了血友病A的基因突变检测及诊断，既往山西省对于血友病A仅限于粗略的统计报道和临床对症治疗，但对于血友病A发病的分子机理未曾做过系统、深入和全面的研究，尤其是在血友病A的基因突变的检测及基因诊断方面更是空白。 本课题属临床分子生物学研究范畴，旨在初步研究山西省重型血友病A内含子22倒位，并用该基因缺陷直接进行家系的携带者检测，同时利用DNA多态性联合运用多个遗传标志进行家系遗传连锁分析，为今后血友病A临床遗传咨询，基因诊断提供可靠依据。 研究对象选自2001年3月～2001年10月山西医科大学第二医院、省儿童医院、省人民医院等各大医院初诊及复诊24例血友病A患者，及部分家系的成员14人。24例患者中有明确家族史的15例，散发9例。 运用血浆凝固法（一期法）进行凝血因子Vlll活性（Fffi汇）检测，用EL SA方法检测VWF：Ag水平。使用QI＊GEN’E公司的试剂盒提取基因组DNA，分别设计各种引物，进行PCR反应及产物电泳分析。 根据Fffi活性水平进行分型民m：＊1％为重型，F皿：CI％～5％为中型，＊栅：瞩％～25％为轻型。＊m：C 25％～500／O为亚临床型肝检测的N 2 山西医科大学 硕士学位论文例血友病A患者中有14例为重型，8例为中型，2例轻型，所有血友病A患者 VWF：Ag均在正常范围。 应用 LD一PCR（Long Distance—一 Poly。erase Chain ReactionLD－PCR）检测 F＼llll基因内含子 22倒位，结果 14例重型血友病 A中，7例患者确定为内含子22倒位，占50％（7／14），与国内外有关文献报道一致，运用该基因缺陷直接为其中两个家系的3名女性成员进行检测，结果均为携带者。联合应用a14，＊c几i＊＊n13和h汀。吐ZSTR位点等遗传标志对两个血友病A者及其家系成员14人进行遗传连锁分析，结果：家系C中一名女性确定为携带者，家系D中两名女性确定为携带者，一名为正常人。 运用长距离 DNA扩增技术（LD…PCR）可快速简便测定内含子 22倒位这一基因缺陷，检测准确率高，为HA的基因诊断开辟了一条新途径。中国人群中的血友病A内含子22倒位检测率为47石％，与文献报道大致相符，本文报道的山西省重型血友病A的患者中50％为内含子22倒位，可见该机制所致血友病在中国人群中的发病率是较高的，这样可以通过直接检测内含子22倒位对半数的中国人重型血友病A家系进行携带者检测与产前诊断。直接检测的最大优点在于其特异性，只要得到阳性结果即可得出明确而肯定的诊断。被测家系只要有一名患者或携带者存在明确倒位现象，整个家系的任一成员即可通过该检测确定其疾病状态。散发家系基因突变的构成与有家族史者相似，对于此类家系，无 3 山西医科大学 硕士学位论文法用多态性进行基因诊断，此时，内含子22倒位的直接检测体现出其优越性。建议在对血友病A家系进行遗传咨询时应将内含子22倒位的检测作为首选筛查方法。 由于Fill基因庞大，其基因突变存在显着的遗传异质性，因此如果对每一例血友病A家系常规进行突变的直接检测，不仅费时费力，而且实验成本高，不适合临床常规检测，临床上为血友病家系提供咨询时，只需确定被检测者的疾病状态，而可以不明确具体突变性质，故依赖遗传多态性连锁分析对临床血友病A家系的检测是一种较为可行的方法。本研究联合使用RFLP、VNTR、STR遗传连锁标志，选择Fib基因内的位点Bell（RFLP人intronl3，nitron22STR位点 DTR人以及基因外的St14ONTR）位点，运用叱R方法对两个血友病 A家系进行家系连锁分析，说明多个多态性位点联合使用可明显提高诊断率。 总之，内含子22倒位是山西省重型血友病A的重要遗传基因缺陷，利用LD—一PCR技术可快速、简便、精确进行患者及携带者的检测，临床?
秦秀玉, 杨林花, 刘秀娥, 赵华, 张睿娟[2]2012年在《血友病A患者内含子22和内含子1倒位的检测及其意义》文中认为目的:通过检测血友病A患者凝血因子Ⅷ基因内含子22、内含子1倒位的发生率,改进并完善血友病患者内含子22倒位、1倒位的实验室检测方法,并探讨其与FⅧ抑制物产生的相关性。方法:选取130例经一期法检测FⅧ:C确诊的血友病A患者,采用Bethesda方法进行FⅧ抑制物检测。采用双管多重PCR扩增技术进行内含子1倒位检测,采用长距离PCR技术进行内含子22倒位检测。结果:130例血友病A患者中发生1倒位2例(1.5%),2例均为重型血友病A患者,占91例重型血友病A患者的2.2%。71例HA患者内含子22倒位阳性患者18例(23.9%),其中34例重型血友病A患者中22倒位阳性16例,占重型血友病A的47.1%。结论:FⅧ基因内含子倒位检测方法简便、易操作,适合临床开展先证者筛查,对于HA患者倒位基因携带者及家系成员调查具有重要的意义。
郭志萍[3]2006年在《Bcl I及ST14位点在血友病A基因诊断中的应用》文中研究表明血友病A ( Hemophilia A,HA )是最常见的遗传性出血性疾病,发病率为1/5000-1/10000,遗传特点是男性发病,女性携带。血友病A的病因是由于凝血因子VIII(Factor VIII,FVIII)基因缺陷引起FVIII含量不足或功能缺陷,导致凝血障碍。临床表现为全身各部位的出血,以皮肤、粘膜及关节肌肉多见,严重的关节、肌肉反复出血常导致畸形,重要脏器出血可危及生命。由于目前尚无有效的根治措施,所以携带者检测及早期产前诊断切断遗传途径、降低血友病发病率是最行之有效的方法。因子VIII(Factor VIII, FVIII)基因位于X染色体长臂末端(Xq28),长186kb,有26个外显子和25个内含子。直接检测基因突变的方法是最理想、最准确和最可靠的诊断方法,然而FVIII基因突变具有明显的异质性,目前已有500余种报道,使得直接法在血友病A的诊断中变得困难,因此作为间接法的DNA多态性标志物连锁分析是目前广泛采用的方法。间接诊断的方法必须有先证者的DNA,且患者的母亲必须是该分析位点的杂合子。目前已有许多FVIII基因内或旁的多态性标志物被报道,如内含子18的Bcl I、内含子22的Xha I、内含子19的Hind III限制性片断多态性(Restrict Fragment Length Polymorphism, RFLP),内含子13和22的CA双核苷酸短重复序列(Simple Tandem Repeats ,STR)以及外源性的定位在距FVIII基因2cM处的ST14(DXS52)可变数目串联重复序列(Variable Number Tandem Repeats, VNTR)等。这些标志物已被广泛应用于血友病A携带者的基因检测与产前诊断。不同地区、不同民族中各多态性标志物的杂合率有所不同,本研究采用对中国人提供信息量较多的Bcl I、ST14(DXS52)两个位点对血友病A家系进行基因分析。研究对象选自2004年10月～2005年11月山西医科大学第二医院及山西省儿童医院门诊及住院的8个血友病A患者及其家系成员42人,家系中17例女性需做携带者诊断,其中1例无家族史,为散发家系。所有家系中的先证者按血友病A诊断标准确诊。采用比浊法测定活化部分凝血活酶时间(Activated Partial Thromboplastin Time, APTT)、凝血酶原时间(Prothrmbin Time, PT)、凝血酶时间(Thrombin Time, TT);血浆凝固法(一期法)检测FVIII活性(FVIII:C)、FIX活性(FIX:C);常规酚-氯仿法提取DNA;ST14位点采用聚合酶链反应(Polymerase Chain Reaction, PCR)进行产物分析,Bcl I位点采用聚合酶链反应-限制性片断多态性(Polymerase Chain Reaction-Restrict Fragment Length Polymorphism, PCR-RFLP)方法进行分析。Bcl I是位于FVIII基因内含子18中的RFLP位点,运用Bcl I位点对8个血友病A家系进行检测,结果显示:17例女性中4例为142/99bp杂合子,其余均为99/99bp纯合子,杂合率为23.53%(4/17)。25例男性中,仅1例为142bp/Y,其余均为99bp/Y。其中3个血友病A家系中先证者的母亲为142/99bp杂合子,用Bcl I位点可以提供诊断信息,并为5例血友病A家系女性成员作出携带者诊断,信息率为37.5%(3/8)。另5个血友病
张耀方, 杨林花[4]2010年在《无义突变在血友病的研究进展》文中研究说明血友病(hemophilia)是一组由于凝血因子Ⅷ、Ⅸ(FⅧ、FⅨ)基因缺陷致血浆中FⅧ或FⅨ含量不足或功能缺陷,引起凝血障碍而出血的疾病。包括血友病A(hemophilia A,HA)和血友病B(hemophilia B,HB),是临床较常见的遗传性出
赵华[5]2015年在《基于文献计量分析的血友病护理研究》文中进行了进一步梳理目的：采用文献计量与信息可视化方法,通过分析国、内外血友病护理研究文献,梳理血友病护理研究现状及趋势,探析我国血友病护理研究与先进国家间的差距,为我国血友病护理的科学研究、政策制定及开展国际合作提供参考依据。数据来源：鉴于血友病护理贯穿血友病诊疗全程,血友病护理是发展中国家改变血友病患者现状的首要任务,本研究选择血友病护理研究领域作为研究对象。选择Web of Science?(Wo S)核心合集作为国外数据检索源。获取1965-2014年50年间全球血友病护理研究文献的题录信息。选择中国知网(CNKI)的中国学术期刊网络出版总库和万方数据知识服务平台作为国内中文文献检索数据源。获取1965-2014年50年间国内血友病护理研究中文文献的题录信息。方法：1.文献分析法搜集、鉴别、整理并研究获得的血友病护理研究文献,形成对事实的科学认识。2.词频分析法利用能够揭示或表达文献核心内容的关键词/主题词在血友病护理研究领域文献中出现频次的高低来确定领域内研究热点和发展动向。3.引文分析法利用各种数学及统计学方法,对血友病护理研究文献的引用和被引用现象进行分析,以揭示其数量特征和内在规律。4.聚类分析法根据层级聚类的原则,依次将全部研究对象进行聚类,明晰血友病护理研究文献之间的亲疏关系。5.共词分析法通过对反映血友病护理研究文献主题内容的关键词/主题词进行统计分析,研究文献的内在联系和科学结构。6.可视化方法利用信息可视化软件Cite Space II,对检索数据绘制文献共被引知识图谱,探析血友病护理研究领域的研究热点与前沿。结果：1.全球血友病研究文献计量分析1965-2014年50年间Wo S数据库共收录10336篇血友病研究论文。113个国家/地区的26880名研究人员参与了研究。美国发表论文最多,日本是唯一进入前10名的亚洲国家,中国位列第15位。意大利学者MANNUCCI PM以159篇发文量位居首位。5418个研究机构参与了血友病研究,高等院校及科研院所为研究主体。前20篇高被引论文中,美国学者发表16篇,单篇引用频次最高达765次。1591种期刊刊载血友病研究论文,Haemophilia刊载量及总被引频次居期刊榜首。血友病研究涉及141个学科,以血液学科为主,康复学和护理学科研究实力偏弱。1506个基金资助项目支持了1839篇血友病论文。血友病研究热点主要集中在“抑制物”、“儿童”、“预防治疗”和“安全性”等方面。“WAG-F8m1Ycb模型鼠”、“血栓弹力图”、“间接诊断”和“腺相关病毒”等是血友病研究前沿。2.国内血友病研究中文文献计量分析1965-2014年50年间,国内血友病研究共发表中文文献1836篇。研究涉及39个学科。发文量前叁位作者分属上海交通大学医学院附属瑞金医院王鸿利、王学峰及复旦大学上海医学院薛京伦。前20篇高被引论文中,5篇出自王鸿利研究团队。薛京伦团队研究成果居单篇论文被引频次首位。前20位研究机构多来自国内省级血友病诊疗中心。40种国内期刊刊载血友病研究,以《国际输血及血液学杂志》刊载量最多。基金资助文献占国内血友病研究中文文献量的9.15%,国家级和省级基金为资助主体。“血友病A”、“护理”、“基因治疗”、“血友病B”、“基因诊断”、“儿童”、“产前诊断”、“诊断”和“治疗”是国内血友病研究中文文献的主题与热点。3.全球血友病护理研究文献计量分析WoS数据库显示,1965-2014年50年间,全球26个国家,207家研究机构的340名研究人员发表了85篇血友病护理研究论文。美国、英国、加拿大是血友病护理研究的主体。我国尚无血友病护理文献被Wo S收录。血友病护理研究共涉及26个学科,内容以疾病护理、护理教育和社区护理等为主。研究机构及作者较分散,跨地域、机构、学科的合作研究不足。研究欠缺连续性,尚未形成稳定的核心机构及作者群。基金资助论文占护理研究份额较少,以商业基金为主。Haemophilia是血友病护理研究发文的主要期刊。“生活质量”、“综合关怀”、“危险因素”、“抑制物”以及“儿童”是血友病护理研究热点。4.国内血友病护理研究中文文献计量分析我国血友病护理研究起步较晚,近10年发展呈上升趋势。1965-2014年50年间,422名研究人员共发表207篇血友病护理中文文献。其中31.407%为独着,跨地区、机构及学科合作不足。研究发展不平衡,研究人员、机构多来自国内省级血友病诊疗中心。研究内容侧重于血友病症状护理。5.314%的护理论文接受基金资助,以省级基金为主。43种期刊刊载血友病护理研究成果,44.186%为护理类期刊。“综合关怀”和“家庭护理”为国内血友病护理研究热点。结论：1.欧美发达国家在血友病研究领域优势明显美国、英国、意大利、德国和法国在血友病研究领域具有明显优势。亚洲国家除日本外,均不具有优势。我国鲜有参与国际竞争的血友病研究成果。2.血友病科研投入与合作呈上升趋势血友病研究机构、人数及基金资助项目逐年增加,国际间合作广泛。美国是参与合作研究最多的国家,亚洲国家间缺乏有效合作。我国血友病研究尚未融入国际舞台。3.血友病研究领域广泛,学科分布不平衡血友病研究共涉及141个学科,学科分布以平均每10年55.44%的速度增长。血液学科发文量最多,康复学和护理学及部分起步较晚的学科研究实力偏弱。4.血友病护理研究整体实力偏弱血友病护理研究内容局限,研究深度及影响力不足,研究状况与护理在血友病发展中的重要作用未能成比例增长。我国对血友病护理研究缺乏重视,血友病护理研究成果尚未得到国际认可,研究质量亟待提高。对策建议：1.重视血友病等罕见病研究,加大政策支持与科研投入。2.加强血友病护理研究的国际合作与交流。3.借助内、外合力,提升我国血友病研究自主创新能力。4.加快设置我国血友病专科护理岗位。5.探索实施符合我国国情的血友病护理。6.促进大众血友病知识普及。7.提倡血友病护理的多学科交叉研究。主要创新点:1.利用文献计量和可视化分析方法综合进行血友病护理研究。2.大跨度、多学科、定性与定量结合,宏观呈现血友病护理研究进展、热点和前沿。3.基于血友病护理研究的大数据分析和国内外比较结果,系统提出了可供我国血友病护理管理与研究等决策参考的系列化建议。不足与展望:1.扩大数据采集范围;2.完善科学评价指标;3.客观分析研究结果;
王勤友, 丁培芳, 滕彬, 张雪芹, 刘德春[6]2003年在《LD-PCR直接基因诊断重型血友病A的研究》文中指出目的:检测凝血因子VIII基因倒位,提高对重型血友病A患者及其携带者的诊断水平。方法:根据患者的出血症状及遗传史,采用国际通用的一期法检测患者血浆凝血因子VIII活性(FVIII:C),ELISA法检测血浆vWF:Ag浓度,确诊血友病A及其携带者;对38例重型HA患者及其母亲或姨母,采用长距离DNA扩增(LD-PCR)技术检测是否存在凝血因子VIII(FVIII)基因倒位,进行直接基因诊断。结果:38例无亲缘关系的重型血友病A患者中,发现15例患者(或家系)有FVIII基因倒位,占重型患者的41%;该15个家系中查出基因倒位携带者5名。结论:利用LD-PCR检测FVIII基因倒位技术可以准确、简便而快速地直接进行重型血友病A的基因诊断和携带者检测。
张媛[7]2009年在《血友病B及血管性血友病分子发病机制研究》文中指出研究目的血友病B(hemophilia B, HB)是凝血因子Ⅸ(factorⅨ, FⅨ)基因突变引起血浆FⅨ量的缺乏或质的缺陷所导致的一种X连锁隐性遗传性出血性疾病,在男性中的发病率约为1/30000,是一种严重危害人民健康的疾病。由于目前尚缺乏针对本病的根治措施,故开展基因诊断及携带者检出无疑是防止新的患儿出生、阻断有害基因传递、提高人口素质的一个有效手段。本研究旨在从基因水平对HB患者及携带者做出诊断,探讨HB的分子发病机制。方法1.采集3个无血缘关系的HB家系先证者及成员外周静脉血,提取基因组DNA。2.选择距离FⅨ2cM内的6个STR位点,采用多重PCR及荧光标记引物扩增各STR位点片段,检测先证者及其家系成员6个STR位点的基因多态性,进行家系遗传连锁分析。3.根据FⅨ基因序列,利用Primer 5软件共设计8对引物,采用PCR法对先证者及可疑携带者FⅨ基因8个外显子及其侧翼序列进行扩增,运用双脱氧链终止法在ABI 3700测序仪上对PCR产物进行测序,利用Chromas软件将测序结果与正常序列进行比对,寻找基因突变。结果1.联合6个STR位点对3个HB家系进行检测,根据先证者的基因型,共发现9名可疑携带者,她们均有一条与先证者同源的X染色体。但基因测序证实,家系1、3可疑携带者的FⅨ基因中并不存在与先证者相同的基因缺陷,结合先证者的临床和病史特点,考虑其基因缺陷可能由自发性突变产生。家系2可疑携带者的FⅨ基因中发现了与先证者相应位点相同的杂合突变,STR位点基因多态性检测结果与基因测序结果一致,说明先证者的基因缺陷遗传自其母亲。2.利用PCR法及基因测序技术,在3例先证者的FⅨ基因中均发现了相应的错义突变:家系1先证者外显子6发现G22119A(侧翼序列的剪切位点)点突变,家系2先证者外显子2发现G7932C(Glu8Asp)点突变,家系3先证者外显子8发现T32685C(Cys336Arg)点突变。G22119A发生在外显子6侧翼序列的剪切位点,使FⅨ不能被正常剪切,从而影响其正常生理功能。T32685C发生在外显子8,该部位编码丝氨酸蛋白酶催化区,存在FⅨ与FⅧ的结合位点,可能是由于氨基酸的改变影响了FⅨ蛋白在细胞内的合成与分泌,导致FⅨ功能缺陷。G7932C发生在外显子2,导致Glu突变为Asp,影响了FⅨ与Ca2+依赖性磷脂的结合。结论1. FⅨ基因缺陷是HB的分子发病机制。2.联合多个STR多态性位点对HB家系携带者进行间接诊断,是一种简便、有效、快捷的方法;但是,对于无家族史的散发家系来说,通过遗传连锁分析做出诊断时仍有可能出现误差。3.基因测序技术是诊断HB患者及携带者最直接、最精确的方法之一。研究目的血管性血友病(von Willebrand disease, vWD)是由于血管性血友病因子(von Willebrand factor, vWF)基因突变引起血浆中vWF数量减少或质量异常所导致的一组遗传性出血性疾病,呈常染色体遗传,发病率较高,约为10/10万。患者可有轻度或中度皮肤黏膜出血、鼻衄、胃肠道出血及外伤后出血不止等症状,女性常有月经过多。本研究从3例vWD患者的临床及基因诊断出发,探讨基因型与表现型的相关性,了解vWF蛋白结构与功能的关系,研究基因突变对vWF表达量及功能的影响,旨在从分子水平阐明vWD的发病机制。方法1.采集3例vWD患者外周静脉血,进行血浆vWF:Ag、FⅧ:C测定及RIPA实验和vWF多聚物分析,明确疾病性质及亚型。2.提取患者基因组DNA,应用PCR法扩增患者vWF基因全部52个外显子及其侧翼序列,产物经测序分析寻找突变位点。3.采用基于PCR的定点突变技术构建携带特定突变位点的突变型vWF质粒。4.以野生型质粒为对照,在COS-7细胞中表达突变型质粒,测定转染细胞上清液及裂解液中的vWF:Ag并进行统计学分析。结果1.与正常混合血浆比较,3例患者vWF:Ag、FⅧ:C、RIPA均不同程度降低。2.多聚物分析显示,患者1血浆vWF多聚物缺如,患者2 vWF大中分子量多聚物消失,患者3 vWF多聚物分布及形态正常。3.通过基因测序分析,在3例患者的vWF基因中均发现了相应的杂合性错义突变:患者1外显子37存在C6424T(L2142F)突变;患者2外显子28存在C4738G(L1580V)突变;患者3外显子26存在C3467T(T1156M)突变,其中C6424T(L2142F)在以往国际公开文献中未见报道。4.体外表达实验显示,与转染野生型pSVvWF细胞表达上清中的vWF:Ag比较,pSVvWF3467(T1156M)、pSVvWF4738(L1580V)及pSVvWF6424(L2142F)表达上清中的vWF:Ag均不同程度降低,差异有显着性(P值均<0.01)。与转染野生型pSVvWF细胞裂解液中的vWF:Ag比较,pSVvWF3467及pSVvWF4738裂解液中的vWF:Ag无明显变化(P值均>0.05);pSVvWF6424裂解液中的vWF:Ag显着降低,差异有显着性(P值<0.01)。共转染实验显示,pSVvWF3467(T1156M)+野生型pSVvWF表达上清中的vWF:Ag降低,裂解液中的vWF:Ag增加,差异有显着性(P值<0.01)。结论1. vWF基因突变是导致vWD发生的分子病理机制。2. T1156M突变具有显性抑制效应,影响了正常vWF的分泌;L1580V突变通过改变vWF的空间构象导致其对血浆中的vWF裂解酶异常敏感,属于GroupⅡ突变;L2142F突变导致vWF表达量降低,但降低程度与患者临床症状及实验室检查结果不符,推测患者为复合杂合子,其vWF基因的内含子区域或调控序列中可能存在其他未被发现的致病性突变。
金春莲, 孙开来, 张学, 姜莉, 娄毅[8]1992年在《11个甲型血友病家系FⅧ基因的RFLPs连锁分析》文中研究表明应用Southern印迹杂交方法和PCR新技术,对东北地区11个甲型血友病家系检测FⅧ基因内的Bcl Ⅰ和Xba Ⅰ位点的RFLPs和基因外Stl4/Taq I RFLPs,分析了FⅧ基因的连锁状况,7名肯定携带者中4名能提供多态信息,4名可疑携带者之中2名可确定为缺陷FⅧ基因的携带者,1名可确定为正常FⅧ基因。为婚姻、生育指导和产前基因诊断提供依据。进一步明确了应用PCR技术联合进行多个位点的RFLPs连锁分析进行甲型血友病基因诊断的可行性及优越性。
参考文献：
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[5]. 基于文献计量分析的血友病护理研究[D]. 赵华. 山西医科大学. 2015
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[7]. 血友病B及血管性血友病分子发病机制研究[D]. 张媛. 山西医科大学. 2009
[8]. 11个甲型血友病家系FⅧ基因的RFLPs连锁分析[J]. 金春莲, 孙开来, 张学, 姜莉, 娄毅. 中国医科大学学报. 1992