贵州省六盘水市首钢水钢总医院药剂科 贵州省六盘水市 553000
摘要：目的：探讨抗结核药物性肝损害的机制及临床表现。方法：通过对1例抗结核药物性肝损害患者的药学监护，分析药物性肝损害患者病因、临床特征及危险因素。结果：在护肝治疗同时加强对患者肝功能的监护，患者抗结核治疗得以顺利进行。结论：通过药学监护，根据患者病情采取个体化抗结核治疗方案，减少肝损害的发生。
1.病史摘要
患者，女，38岁，因“咳嗽、气促20+天”入院。患者20+天前无明显诱因出现咳嗽、咳痰，痰为白色粘痰，不易咳出，伴发热，最高体温达38.0℃，气促，于活动后明显。无胸痛、咯血、恶心、呕吐，无胸闷、心悸及夜间阵发性呼吸困难，于当地医院诊断为“结核性胸膜炎”，给予抽胸水、抗痨治疗患者上述症状无明显好转。今为求进一步诊治，就诊我院，门诊以“多浆膜腔积液原因”收入呼吸内科。入院查体：T：36℃，P：78次/分，R：20次/分，BP：124/96mmHg。胸廓对称无畸形，双侧呼吸动度对称，双上肺叩诊过清音，余肺叩浊，双侧语颤稍减，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。辅助检查：胸部、腹部B超示右侧胸腔积液，腹腔积液。入院诊断：多浆膜腔积液原因：1.肿瘤？2.结核？3.炎症？
2.药物治疗经过及药学监护
入院第1日，予以行胸水引流，完善胸水检查，明确胸水性质。入院第2日患者血生化示ALT：79.9U/L，AST：101.1U/L，血清胆红素正常，因患者于院外已使用过抗结核药10+天，药师询问患者，得知在使用抗结核药物之前的入院检查肝功能正常，考虑患者现在的肝功能异常为抗结核药物所致。因胸水回示为渗出液可能性大，结合患者病情予以诊断性抗痨治疗，治疗方案为：异烟肼0.3g Po.Qd.利福平0.45g po.Qd.乙胺丁醇0.75g po.Qd.吡嗪酰胺1.25g po.Qd.入院第3日，予以加用醋酸泼尼松片10mg Po.Tid.防止胸膜粘连增厚，同时予以还原型谷胱甘肽保肝治疗。入院第4日，停用吡嗪酰胺，复查ALT：59.5U/L，AST：57.4U/L。入院第6日，考虑患者为轻度肝损害，ALT、AST较前下降，可在保肝治疗前提下加用吡嗪酰胺，监测肝功能。入院第9日血生化示ALT：39.47U/L，AST：23U/L，予泼尼松10mg Po.Bid.减量口服。入院第12日患者出院，嘱患者出院后按时服药，同时加服硫普罗宁保肝治疗，定期复查肝功能。
3.讨论分析
抗结核药物的不良反应涉及肝、肾、皮肤、胃肠道、血液及神经系统等。其中药物性肝损害（drug-induced liver injury，DILI）最为常见。该患者为一个抗结核药物性肝损害的患者，使用了四联抗结核药物治疗，该患者使用的药物导致肝损害可以从以下几个方面分析：
3.1 发病制剂
抗结核药物引起肝损害的确切机制尚不十分清楚。发生机制大致分为两类，即中毒性肝损伤和特异质性肝损伤。中毒性肝损伤为剂量依赖性的，可预测，药物大部分经细胞色素P450（CYP450）氧化还原代谢，此过程产生的亲电子基、自由基等活性代谢产物通常与谷胱甘肽（GSH）结合而解毒。如过量服药或遗传性代谢异常，则代谢产物大量生成，耗竭肝内GSH，即发生肝细胞中毒性坏死。而特异质肝损伤为不可预见的，属于过敏反应，大多无剂量依赖性。药物代谢生成的活性代谢产物与内源性蛋白质共价结合形成免疫复合物，转变为具有抗原性的活性代谢产物，从而引发机体的细胞免疫或体液免疫反应，导致肝损害。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆
3.1.1 异烟肼
异烟肼引起的肝损害不属于超敏反应，但与患者的体质有关，是不可预测的。异烟肼代谢产物乙酰肼及肼被认为是大多数特异质者发生DILI的主要原因。乙酰肼在细胞色素P450酶的催化下被氧化为活性中间体（乙酰偶氮或其分解产物乙酰正离子和乙酰游离基），该中间体与肝细胞内蛋白质、核酸等大分子物质共价结合，破坏肝细胞[1]。或与GSH共价结合，耗竭肝内GSH，即可发生中毒性肝细胞坏死。另一代谢产物肼可直接与肝细胞发生过氧化反应引起肝损害。
3.1.2 利福平
利福平的肝损害机制尚不清楚。利福平属于大分子药物，主要经胆汁排泄，在有基础肝病时，易形成胆汁淤积性肝损害，程度与剂量相关[2]。与异烟肼和吡嗪酰胺相比，利福平的肝毒性较低。如与异烟肼合用时，不仅肝损害发生率增高，而且程度重。因其二者合用时，利福平在肝中去乙酰化，为异烟肼乙酰化提供乙酰基，加速异烟肼代谢。利福平有诱导肝药酶作用，使异烟肼代谢加快，从而使肝损害加重[2]。
3.1.3 吡嗪酰胺
吡嗪酰胺的肝损伤呈剂量依赖性，可能与药物在肝脏蓄积有关。吡嗪酰胺在化学结构上与烟酰胺相似，可能干扰脱氢酶、阻止脱氢作用而产生自由基，通过诱导脂质过氧化反应引起肝损害，其所致的肝损害呈剂量依赖性，每天60mg/kg者60%出现肝损害；而40mg/kg者发生率仅2%。每日用药的肝损害发生率大于每周2~3次间歇用药，吡嗪酰胺引起肝损害的频率比异烟肼或利福平高。有证据表明对异烟肼有肝毒性反应的患者在联合应用利福平和吡嗪酰胺后将产生更严重的肝损害[3]。
3.2 临床表现
DILI可发生在抗结核治疗的任何时期，多发生在用药后1周至3个月内，分别在1-2周和2个月左右出现高峰期。急性DILI临床表现多种多样，多数表现为乏力、纳差、恶心、呕吐、皮肤巩膜黄染等，较普通肝炎无明显特异性。部分患者在抗结核药物性肝损害发生之前或同时，可伴有过敏表现，如发热（12.7%）、皮疹（17.6%）嗜酸性粒细胞增高等（12.4%）。
3.3 危险因素
目前公认的危险因素有以下几个，老年人、酗酒、营养不良、HIV感染、合并肝炎、慢乙酰化表型等。
4.临床药师建议：
根据肝功能损害判断标准：轻度损伤：ALT≤正常上限值3倍，或TBIL正常上限值2倍；中度损伤：ALT为正常上限值3-10倍，或TBIL≥正常上限值2-5倍；重度损伤：ALT＞正常上限值10倍，或是TBIL＞正常上限值5 倍。该患者的肝损害为轻度损害，可在加强保肝治疗后继续抗结核治疗。如果是中重度肝损害，要考虑停用可能导致肝损害抗结核药，并给予解毒、保肝和降酶等处理。对于重度肝损害的患者，应立即停用所有抗结核药，积极保肝治疗，严重肝损伤患者应住院采取综合治疗措施，有肝功能衰竭表现时应积极采取抢救措施。
5.小结
在抗结核治疗中，肝损害是其严重的不良反应之一，危害性大，部分患者因此不得不终止抗结核治疗，影响治疗效果，诱导耐药结核菌的产生。在临床工作中要加强观察病情变化，详细询问患者，根据病情采用个体化的抗结核治疗方案，特别对具备危险因素的抗结核患者，要根据情况进行保肝治疗，减少肝损害的发生，保证抗结核治疗顺利进行。
参考文献：
[1]安慧茹，吴雪琼.抗结核药物性肝损害研究进展[J].中国抗生素杂志，2010，35（10）：727-733.
[2]杨伟荣.抗结核药物致肝损害的研究进展[J].医学信息，2014，27（3）：732
[3]薛洪源，侯艳宁，刘会臣.异烟肼与利福平合用致肝毒性增加机制的研究概况[J].中国现代应用药学杂志，2002，19（6）：463-465
项目编号：六盘水市科技基金52020-2014-1-05-01
论文作者:赵欣,杨忠佩,张立美
论文发表刊物:《健康世界》2015年4期
论文发表时间:2015/10/26
标签：患者论文; 异烟肼论文; 利福平论文; 抗结核论文; 乙酰论文; 肝功能论文; 酰胺论文; 《健康世界》2015年4期论文;