上海中医药大学 上海 201203
【摘要】心肌纤维与高血压过程有着密切的联系，预防和逆转心肌纤维化是控制高血压心血管并发症的关键之一。但其发病机制目前仍未完全明确，目前认为与生长因子、肾素-血管紧张素-醛固酮系统、氧化应激、炎症、血管内皮功能障碍等方面密切相关。本文以自发性高血压大鼠为高血压模型，就高血压心肌纤维化发病机制的研究进展进行综述。
【关键词】转化生长因子；结缔组织生长因子；肾素-血管紧张素-醛固酮系统；氧化应激；炎症；一氧化氮；前列腺素
[中图分类号] R339.3+5[文献标识码] A[文章编号]1672-5018（2015）11-251-01
心肌纤维化是指细胞外基质过度沉积于心肌组织中导致疤痕形成，正常组织结构紊乱，最终导致心肌组织破坏。Weber KT将心肌纤维化分为4类：胶原纤维出现于之前没有胶原的心肌间隙，即间质纤维化；胶原沉积在冠状动脉的外膜，即血管周围纤维化；心肌细胞坏死和显微疤痕灶的出现，即修复性纤维化；心肌纤维化弥散分布，即丛状纤维化。而在原发性高血压尤其是自发性高血压大鼠（SHR）动物模型，与上述心肌纤维化典型的病理改变不同，主要表现在前期阶段缺少典型的心肌纤维化特征、以间质及血管周围纤维化为主并且持续时间长、心肌细胞变性和坏死的数量较少等方面。目前认为高血压心肌纤维化的发病机制和以下几个方面有关：
1 生长因子
1.1 转化生长因子
转化生长因子（TGF-β）是最关键的促纤维化生长因子，其作用直接表现为：刺激Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型胶原（主要是Ⅲ型胶原）、纤连蛋白、蛋白多糖的表达，促进ECM的产生；同时通过增加组织TIMPS的活性和降低基质金属蛋白酶（MMPS）的活性而抑制ECM的降解。因此TGF-β在SHR组织纤维化过程中起主要作用。Wen Yan[1]等发现TGF-β拮抗剂Decorin能抑制高血压诱导的心肌纤维化，另外Hermida N等[2]证明了TGF-β1-Ⅲ受体也在SHR 诱导的心肌纤维化中发挥重要的作用。
TGF-β信号从细胞膜传入细胞核，依赖Smads 家族蛋白的调节发挥作用。Meng G等[3]发现H2S供体（GYY4137）能通过抑制TGF-β1/Smad2信号通路改善高血压诱导的心肌纤维化；Zhao M等[4]发现芝麻素能通过抑制TGF-β1/Smad（p-Smad3降低，p-Smad7增加）来降低高血压诱导的心肌纤维化；Meng Z等[5]研究发现姜黄素能抑制CTGF、PAI-1，通过TGF-β1/Smad2/3和PPAR-γ的交互作用改善高血压心肌纤维化；Chen LY等[6]发现Sang-qi颗粒也可以通过TGF-β/Smad—PPAR—NFκB通路改善高血压诱导的心肌纤维化。
另外，TGF-β还可以依赖多条非Smad依赖性通路发挥作用。Chang P等[7]研究发现四氢生物蝶岭能通过TGF-β-PI3K/PAKT通路改善高血压诱导的心肌纤维化；Li X等[8]发现法兰基转移酶能通过TGF-β-Ras-ERK1/2通路改善高血压诱导的心肌纤维化；Huang XY等[9]发现氧化苦参碱能通过TGF-β-ERK 1/2，JNK and p38 MAPK通路改善高血压诱导的心肌纤维化。
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1.2结缔组织生长因子
结缔组织生长因子（CTGF）是新定义的细胞因子，其与TGF-β有许多相似的生物学功能，能够调节细胞外基质的分泌，在心肌纤维化中发挥非常重要的作用，最近有研究发现CTGF蛋白的抑制剂能治疗心肌纤维化[10，11]。故CTGF也被认为治疗高血压心肌纤维化的靶点。Huang ZJ等[12]发现CTGF小结构RNA在SHR诱导的心肌纤维化发挥非常重要的作用，而Zhao XY等[13]也发现阿托伐他汀可以通过抑制CTGF的表达来降低高血压诱导的心肌纤维化。由此可见，CTGF与高血压诱导的心肌纤维化密切相关。
2肾素-血管紧张素-醛固酮系统
肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAS）系统是自发性高血压的一个重要的调节者，其在纤维化形成过程中通过调节成纤维细胞的增殖和活性发挥重要的作用。
2.1血管紧张素Ⅱ
血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）是RAS系统中主要的效应器，参与心肌肥大、心肌纤维化等病理过程。在心脏疾病过程中，AngⅡ能诱导心脏成纤维细胞向肌纤维母细胞转化，刺激肌成纤维细胞增生、合成大量的胶原、层连蛋白、纤维连接素等细胞外基质，从而诱导间质心肌纤维化。Yamazaki T等[14]发现，在SHR中，AngⅡ通过激活MAPK通路诱导心肌纤维化，另外，Kojima M等[15]发现AngⅡ受体拮抗剂TCV-116能改善心肌纤维化。由此可知，AngⅡ在高血压诱导心肌纤维化过程中发挥非常重要的作用。
另外，Etelvino GM等[16]最新发现angiotensin-（1-7）可以改善高血压诱导的心肌纤维化。Ang-（1-7）是一个重要的终末活性产物，其生物效应大多数与AngⅡ相反。
2.2血管紧张素转化酶
血管紧张素转化酶（ACE）是RAS系统中的一个重要环节，其主要作用是Ang-Ⅰ转化为具有强烈缩血管作用Ang-Ⅱ。它能激活激肽酶Ⅱ，使缓激肽（BK）在组织中降解，抑制胶原的增生。所以一旦ACE 受抑制，BK降解减少，抑制纤维化形成。Brilla CG和Piotrkowski B等[17]也都发现ACE抑制剂能改善高血压诱导的心肌纤维化。
另外，Ferreira AJ等[18]研究发现，ACE2能抑制高血压诱导的心肌纤维化。而ACE2是RAS系统新发现的一种酶，其作用与ACE作用相反，在高血压心肌纤维化过程中发挥非常重要的作用。
3炎症因子和氧化应激
炎症因子和氧化应激在高血压所致的心肌纤维化进程中起着重要作用。高血压因素导致心肌组织反应性氧系统过度激活、炎性细胞浸润、炎性因子水平异常增高，刺激心脏胶原纤维合成增多，最终导致心肌纤维化。
3.1炎症因子
大量的研究证明，组织纤维化是机体对于组织损伤修复的一种失控的炎症表现。一旦机体发生损伤，大量的炎症细胞浸润、炎症因子分泌，形成一个炎症环境，促使成纤维细胞分化为肌成纤维细胞，同时分泌细胞外基质，造成纤维化。Yamaguchi T等[21]探究促炎因子与心肌纤维化的关系，发现在高血压导致的心肌纤维化过程中，TNF-α和IL-1含量变高；另外Liu W等[22]发现IL-17/IL-17RA信号通路在高血压诱导的心肌纤维化中发挥重要的作用；Kai H等[23]也发现炎症在高血压诱导的心肌纤维化中发挥非常重要的作用。因此，炎症是抑制心肌纤维化的重要靶点。正如Aceros H等[24]发现一样，莫索尼定能通过抑制炎症因子来改善心肌纤维化。
4 总结与展望
综上所述，高血压心肌纤维化是个非常复杂的过程，多种生长因子、肾素-血管紧张素-醛固酮系统、炎症、氧化应激、血管内皮功能障碍等方面都参与其中，且各因素之间存在着错综复杂、相互依存的关系。但是大部分相关的研究仍只停留在药效学研究，对高血压心肌纤维化表达机制仍不够深入及缺乏系统的研究。但是我们相信随着科研的不断深入，我们可以更加明确更加全面地了解高血压心肌纤维化的机制。
论文作者:黄丹, 可燕
论文发表刊物:《中西医结合护理》2015年11月第11期
论文发表时间:2016/4/25
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