（1.浙江中医药大学附属金华中医医院心内科 邮编：321017；）
（2.浙江大学金华医院 浙江省金华市中心医院心内科 邮编：321000）
【摘要】目的：应用多普勒超声观察与评价补阳还五汤对老年慢性肺源性心脏病（以下简称肺心病）患者肺动脉高压及右心功能的影响。方法：80例老年肺心病肺动脉高压患者随机分为联合治疗（联合）组与常规治疗（常规）组。另选择40名年龄性别相匹配的健康人作为对照（健康）组。联合组40例，在常规治疗的基础上采用补阳还五汤，常规组40例予以常规治疗。两组均连续用药8周。治疗前后每例均抽血检测内皮素-1（ET-1）和一氧化氮（NO）水平，并进行多普勒超声心动图监测肺动脉压力及右心功能，对相关指标进行测定与对比。结果：2组患者治疗前NO水平均显著低于健康组（均P<0.01）；肺动脉收缩压（PASP）、右室舒张末期内径（RVEDD）、右室Tei指数、ET-1水平均显著高于对照组（均P<0.01）。治疗后2组PASP、RVEDD、右室压Tei指数、血浆ET-1水平均有显著性下降，NO水平明显增加（均P<0.01）,结果表明2组均明显改善，但其改善程度联合组优于常规组（均P<0.05）。相关性分析示PASP与ET-1含量正相关（r=0.443）,与NO水平呈负相关（r=-0.505）。临床显效率联合组高于常规组（70.0%vs 35.0%,p<0.05）。治疗期间未见补阳还五汤严重不良反应。结论：补阳还五汤能显著降低老年肺心病肺动脉高压患者的肺动脉压，改善右心功能。其机制可能与抑制ET-1分泌及提高NO水平有关。
【关键词】补阳还五汤；肺动脉高压；Tei指数；内皮素-1；一氧化氮；慢性肺源性心脏病；右心室功能；超声
Abstract：objective:To observe the effects of buyang huanwu decoction on pulmonary hypertension（PH） and right heart function in elderly patients with chronic pulmonary heart disease （CPHD）using Doppler ultrasound Methods：Eighty patients with PH of CPHD were divided randomly into combined group （40cases） and routine group （40cases）， and 40 healthy subjects were uesd as control group .The combined group was treated with combined therapy of buyang huanwu decoction and conventional medicines. The routine group treated with conventional medicines only. The were 8 week for therapy course in both 2 groups, Pulmonary artery pressure （PAP） and right ventricular function were assessed by pulsed Doppler echocardiography ， and levels of endothelim-I(ET-1) and nitric oxide（NO）were measured before and after treatment. Results：Showed that levels of NO in both patients groups before treatment were significant lower those of comtrol group （P<0.01）, and pulmonary artery systolic pressure(PASP), and right ventricular end diastolic diameter（RVEDD）， right ventricular Tei index(RV-Tei)and the levels of ET-1 were obviously higher than those of control group（P<0.01all）。The levels of NO were significantly increased（p<0.01） . PASP，RVEDD, RV-Tei index and the levels of ET-T were meekly reduced （p<0.01 respectively）after treatment in both patients groups. Morecover，there were obvious difference between two groups，the efficacy of combined group better （p<0.05 all） than that of routine group . The reduction fo PASP was positively correlated with the decrease in ET-1 and negatively correlated with the levels of NO. The clinical marked effective rates in combined group was higher （70.0% vs 35.0%，p<0.05）than that of routine group. NO serious side-effects were found in treating with buyang huanwu decoction. Conclusion ：huanwu decoction can reduce obviously PASPand improve of right ventricular function in elderly patients with PH of CPHD。The mechanism may be that buyang huanwu decoction could inhibet the secretion of ET-1 and could enhanced levels of NO.
Key words：Buyang huanwu decoction；pulmonary hypertension；Tei index；Endothelin-I；Nitric oxide；Chronic pulmonary heart diseace；Right ventricular function ;Ultrasoud
慢性肺源性心脏病(CPHD)，简称肺心病。根据国内统计，本病占住院心脏病的构成比例为38.5%-40.6%[1]。其病死率高，是严重威胁老年人健康的常见病、多发病。肺动脉高压（PH）是肺心病发生发展的病理生理基础，贯穿着CPHD进展的全过程。PH的早期检测、评估与干预，已成为CPHD防治的重要研究领域[2、3]。近二年来，笔者为了探索提高老年肺心病PH的临床疗效，寻找有效而安全的药物，我们在西医常规治疗的基础上联合补阳还五汤对患者进行治疗，评价其疗效与安全性，并采用多普勒超声观察用药前后肺动脉高压及右心功能的变化，探讨补阳还五汤在CPHD中的临床应用价值。
1 资料与方法
1.1观察对象 我院2015年1月至2016年1月住院的肺心病PH患者80例，均符合CPHD临床诊断标准【4】 ，按中医辨证符合气虚血瘀症【5】，并经超声心动图筛查证实PH，肺动脉收缩压（PASP）≥40mmHg[6]的患者。其中男性47例，女33例，年龄65-87岁，病程5-19年。按预先编号与数字表，在签署知情同意书后，将患者随机分为补阳还五汤联合治疗（联合）组与常规治疗（常规）组。其中联合组男23例，女17例，年龄75.0±7.0岁，病程8.5±1.8年，原发病为慢性支气管炎30例，支气管哮喘6例，肺结核3例，支气管扩张1例。心功能按NYHA分级[7]，属Ⅱ级11例，Ⅲ级27例，Ⅳ级2例，常规组男24例，女16例，年龄74.5±6.5岁，病程9.0±2.0年。原发病为慢性支气管炎27例，支气管哮喘7例，肺结核2例 ，支气管扩张症2例。心功能属Ⅱ级12例，Ⅲ级26例，Ⅳ级2例。两组的性别、年龄、病情、原发病及心功能分级，差别均无统计意义（p>0.05）,具有可比性。另取40名老年人经体检为健康者作为对照（健康）组。其中男25名，女15名。年龄65-88(76.0±6.0),联合组，常规组，健康组3组性别、年龄的差异均无显著性（p>0.05）。
1.2治疗方法与观察指标 两组均采用抗炎、止咳化痰、强心利尿及低流量吸氧等常规治疗。联合组40例在常规治疗联合中药治疗，采用补阳还五汤。处方：黄芪40g，当归尾12g，赤芍15g、地龙18g、川芎20g，桃仁12g,红花10g，每日一剂，煎取汁，早晚分服，连续8周为一疗程。每例均予以一疗程。常规组40例除不用补阳还五汤外，其余治疗及疗程均与联合组相同。
每例均于治疗开始及疗程结束当日采用ATL-HDI 5000及Sepoia512型彩色多普勒血流显像仪，探头频率7-12mHz，探头深度4cm，固定一名超声医师操作，测定PASP、右室舒张末期内径(RVEDD)及右室Tei指数。PASP 测定[2]：根据三尖瓣反流峰值（V），按照改良伯努利公式PASP=4V2 +RAP（右房压），RAP通过下腔静脉内径及呼吸塌陷成度估测[8]，右室Tei指数测定[9]：记录常规右室流入道和流出道多普勒血流图。右室Tei指数=（右室等容收缩时间+右室等容舒张时间）/右室射血时间=（三尖瓣关闭至开放时间-右室流出道射血时间）/右室流出道射血时间。
每例均于治疗前后采集空腹静脉5ml，检测血浆内皮素-1（ET-1）及血清一氧化氮（NO）水平。ET-1采用放免法测定，试剂盒购自北京北方生物研究所，NO采用硝酸还原酶法，试剂由南京建成生物工程研究所提供，严格按照试剂说明及操作。
1.3临床疗效评定标准 疗效标准参照文献[10]拟定。显效：咳喘、胸闷、心悸显著减轻或消失，肺部罗音明显减少或消失，下肢水肿消失，心功能恢复Ⅱ级，PaO2上升>10mmHg，PaCO2下降>10mmHg;有效:上述指标减轻或有好转，心功能提高Ⅰ级。PaO2上升<10mmHg，PaCO2下降<10mmHg;无效：上述各项指标无好转。
1.4 统计学处理 计量资料以均值±标准差（X±S）表示，均值差异2组比较用t检验，计数资料用百分率表示，采用卡方检验，以P<0.05为差异有统计学意义，相关性用Spearman分析。
2 结果
2.1 两组的临床疗效与比较，两组疗效比较，其中显效率为70.0% VS 35.0%（X2=4.98，P<0.05） 差异有统计学意义，说明联合治疗组的疗效更为优越。见表一
表1 两组临床疗效与比较
注：与常规组比较，▲为P<0.05
2.2 两组肺动脉压及右心功能的变化与比较 患者治疗前经超声检测的PASP、RVEDD、RV-Tei与健康组比较均显著增大（t=20.38、21.90、21.73. 均P<0.01）,但联合组与常规组组间差异无统计学意义（t=0.29、0.45、0.37、均P>0.05）。治疗后两组PASP、RVEDD、RV-Tei均显著下降（t分别为20.13 21.97 21.04 与10.65 12.58 11.00 均P<0.01）。但联合组下降程度显著高于常规组，差异有统计学意义（t=2.52、2.47、2.50均P<0.05）。说明联合组的改善程度优于常规组。见表2
表2 正常人、患者肺动脉压及右心功能的测定值与比较（X±S）
注：与本组治疗前比较， *P<0.01; ▲P<0.05
2.3 两组ET-1及NO水平的变化与比较:治疗前ET-1水平两组均显著升高，NO水平降低，但两组间差异无显著性（t=0.30、0.28,P>0.05）。联合组患者经治疗后ET-1水平明显降低，NO水平显著升高。与治疗前比较差异非常显著（t=19.88、16.93，均P<0.01）。常规组患者经治疗后，ET-1水平较治疗前亦下降（t=10.25.P<0.01）NO水平上升（t=8.48、P<0.01）.2组比较，组间差异有统计学意义（t=2.55与2.49，均P<0.05）。说明联合组ET-1及NO的好转程度明显优于常规组，见表3
表3 正常人及患者ET-1及NO水平的变化与比较（X±S）
注：与本组治疗前比较☆*P<0.01; 与常规组比较▲P<0.05.
2.4 ET-1、NO与PASP的相关性Spearman相关分析显示，ET-1水平与PASP呈正相关（r=0.443）,NO数值与PASP呈负相关（r=-0.505）.
2.5 不良反应与安全性评价 联合组有2例在治疗的第1、2天中诉口干，3例在用药的第1天有轻度上腹不适，均未予特殊处理，在继续用药过程中自行缓解，其余病例均未见不良反应。疗程结束时复查三大常规，肝肾功能与电解质等，与用药前相比，两组病例均未见明显异常改变。试验期间未发现两组患者因药物出现症状加重。所有参与者未出现明显出血情况及明显心律失常，无死亡病例
3 讨论
慢性肺心病可归属于祖国医学的喘症。痰饮、肺胀范畴。中医认为痰浊久藴，可导致血淤，“淤”是形成肺心病的主要环节。既是发展过程中必然的病理产物，又是加重疾病的重要原因。中医理论认为，正虚为该病之本，痰、瘀为该病共同的病理机制存在于始终[11]。故治疗始终不忘活血化瘀。在众多活血化瘀法中，益气活血法应首先考虑[11、12、13] , 补阳还五汤是王清任《医林改错》治疗中风的著名汤药，具有益气活血、化瘀活络功效，为气虚血瘀症的代表方剂。方中重用黄芪，取其大补元气，使气旺促血行，祛瘀而不伤正，气旺以促津行，行津利尿，当归，桃仁，红花，赤芍，川芎，活血祛瘀，通利脉络并养心，地龙通络活血并利尿。诸药合用共奏益气活血，利水通络之功效[13、14]。现代医学研究显示，补阳还五汤具有增强心功能，改善血液流变性，抑制血栓形成，抗血小板凝聚，抗缺血，抗氧化，降血脂，保护内皮功能，抗动脉粥样硬化等作用[14、15、16]。本组资料进一步证实，40例老年肺心病患者经联合补阳还五汤治疗后，取得了较单独应用常规西药更有效的降低肺动脉压和改善右心功能的效果。本组患者用药后，经超声测定的右室Tei指数显著下降，说明右室收缩及舒张功能明显好转。右室Tei指数是一个反映右室整体功能的较敏感指标。据报道，右室Tei指数与经心导管测得的右室射血分数相关性良好。且与肺动脉压力及血气分析指标亦具有较好的相关性[17、18]，其方法简便，重复性强，是一个很有应用前景的评价心功能的指标。
近年来，随着对CPHD所致肺动脉高压发病机制的深入，除缺氧、高碳酸等因素外，NO、ET-1等血管舒缩因子也参与了肺动脉高压的形成过程。ET-1可直接收缩肺动脉，引起肺动脉压力升高，刺激肺动脉重建，导致肺动脉高压[19]。NO能拮抗ET-1的生物效应，对维持正常肺血管紧张度和逆转低氧诱导的肺血管收缩及血管重构具有重要的调节作用[20、21] 。近年来，吸入NO和NO供体以及针对NO途径的靶向药物已成为治疗肺动脉高压有效措施之一[22、23] 。本研究结果显示，肺心病PH患者血浆ET-1水平较健康人显示升高，而NO含量明显降低，经治疗后，联合组及常规组ET-1水平显著降低，NO水平明显升高，而联合组ET-1降低幅度及NO增加程度均明显超过常规组。说明补阳还五汤可能具有促进老年肺心病患者ET-1含量回降及NO产生的调节作用。Spearman相关分析显示，血ET-1与PASP呈正相关（r=0.443），NO数值与PASP负相关（r=-0.505）。提示补阳还五汤降低PASP的机制可能与提高NO浓度，降低ET-1的分泌有关，但其确切机制尚不清楚。
2015年ESC新版PH指南,指出超声心动图在肺动脉高压治疗过程中具有重要的评估意义[24]。根据本组有限病例的初步观察。我们体会，在常规治疗的基础上，补阳还五汤有助于降低肺动脉压力。改善右心功能与血管内皮细胞功能，进一步提高对老年肺心病PH的临床疗效，且安全性较好。由于我们应用病例数较少，观察时间不长，故仅作初步报道，尚待更多的临床实践加以验证与进一步评价。
参考文献：
[1]沈庆法.慢性肺源性心脏病的中西医诊治[J].中国临床医生2010,38: 65-67
[2]荆志成.2010年中国肺高血压诊治指南[M]//胡大一主编.心血管疾病防治指南和共识2010，北京：人民卫生出版社，2010.251-295
[3]徐凌，蔡柏蔷.慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压诊治的新认识[J].中华结核和呼吸杂志，2009.32(4):245-247.
[4]中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组，慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013修订版）[]].中国医学前沿杂志（电子版）.2014（2）：60-80.
[5]冠心病中医临床研究联盟，中国中西医结合学会心血管疾病专业委员会，中华医学会心病分会等，慢性心力衰竭中医诊疗专家共识[J]。中医杂志，2014,55（11）：1258-1260.
[6]中华医学会心血管病学分会，中华心血管杂志编辑委员会.肺动脉高压筛查诊断与治疗专家共识[J].中华心血管病杂志，2007.35(11):979-981.
[7]中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑部，中国心力衰竭诊断和治疗2014[J].中华心血管病杂志2014,42（02）：98-122.
[8]Badano LP, Mararu D. Assessment of right heart function. Im Galiato L.Badano L.Fox K .Sicahi R. Zamotano JL （eds）：The EAE Textbook of Echocardiography。 Oxford University Press ， 2011.165-281
[9]吴棘，郭盛兰，何云，等. Tei指数在超声诊断肺源性心脏病中的价值[J]，中国超声医学杂志.2005,21（2）：113-115.
[10]陆再英，钟南山.内科学[M].第7版 北京：人民卫生出版社2008.91-97.
[11]李彦霞。慢性肺源性心脏病[M]//吴以岭主编，脉络论、第1版 北京：中国科学技术出版社，2010.829-834.
[12]包高文。 从中医药角度探讨心衰的治疗[N]。 中国医学论坛报。 2014-07-24（C11）
[13]王延宾，张振卿。补阳还五汤治疗充血性心力衰竭47例[J]陕西中医,2006,27（7）：844-845.
[14]吴以岭主编，脉络论[M].第1版 北京：中国科学技术出版社，2010.662-664
[15]孙素芹，周丽梅.补阳还五汤治疗代谢综合征53例疗效观察[J].山东中医药大学学报，2010,34（6）：515-516.
[16]张红珍，李丽，焦瑞等.补阳还五汤对动脉粥样硬化型大鼠主动脉Rho 激酶及NF-KBp65mRNA表达的影响[J]，中国中西医结合杂志.2015,35（12）：1495-1500.
[17]Seytath HJ. Pankau H.Winkler J. Et al. Correlation of right heart function in PHA[J] Pneumologic，2004，58（4）：217-221.
[18]唐琪，朱艳萍，穆王明等。缺氧性肺动脉高压新生儿右心室Tei指数与肺动脉压力及血气指标分析相关性研究[J].中国超声医学杂志，2010.26（3）：231-233.
[19]Carrtu P ，Scoditti C. Maniscalalco Metal Exhaled and arterial level of endothelin-1 are increased and correlate with pulmonary hypertension[J]。BMC Pulm Med，2008.8:20
[20]Hida W. Tun Y, Kikychi Y,et al. Pulmonary hypertension in patients with chronic obstructive pulmonary disease ：recent advances in pathophysiolgy and management[J]. Respirology， 2002,7（1）：3-13.
[21]Zhou Q, Liao JK. Pleiotropic effects of statins. Basic research clinical perspectives[J].Circ J 2010,74（5）：818-826.
[22]张珍祥.肺动脉高压诊断和治疗进展[J].实用医院临床杂志2007.4（1）：5-7.
[23]姚桦.治疗探索从未停止（世界肺动脉高压日专题）[N]. 中国医学论坛报，2014-04-24（C4）
[24]飞燕（整理），结合中国临床实践看新版PH指南—2015年ESC《肺高压（PH）诊断和治疗指南》专家解读[N]，中国医学论坛报，2015-12-24（C11）.
作者简介：
陶钦洪 心内科主任医师，研究方向：心血管药物与临床；贾连旺 主任医师，兼职教授，享受国务院特殊津贴。
论文作者:陶钦洪1,贾连旺2
论文发表刊物:《中医杂志》2016年12月
论文发表时间:2017/6/2
标签：肺动脉论文; 常规论文; 肺心病论文; 功能论文; 高压论文; 患者论文; 水平论文; 《中医杂志》2016年12月论文;