王龙1.2 孙建和（通讯作者）1
（1上海交通大学农业与生物学院 上海 200433）
（2上海第二军医大学附属长海医院临床实验中心 上海 200433）
【摘要】 卵巢癌是临床常见的妇科肿瘤，具有发病率高，预后差等特点，严重威胁着妇女的生命健康。卵巢癌转移是影响卵巢癌治疗和预后的最主要原因之一。微小RNA能负向调节靶基因的表达，是一种内源性非编码小RNA，与肿瘤相关的微小RNA具有抑癌基因或癌基因的作用，了解与卵巢癌侵袭转移有关的微小RNA的具体作用机制有助于为卵巢癌的靶向治疗提供帮助。
【关键词】 微小RNA；卵巢癌；转移；研究进展
【中图分类号】R711 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2016）15-0193-02
卵巢癌是妇科肿瘤中死亡率最高的一种，疾病早期多无特异性表现，临床确诊时多属于中晚期，预后差，5年生存率不足25%，严重威胁着女性的生命健康。研究发现，卵巢癌预后差的主要原因是由于远处转移，因此了解卵巢癌转移的相关机制并进行阻断治疗有望提高卵巢癌的5年生存率，改善预后[1]。微小RNA（miRNA）通过调节靶基因的表达参与了肿瘤的发生和发展，深入了解miRNA在卵巢癌转移中的作用机制有助于抑制卵巢癌转移的靶点，从而研发与miRNA有关的抗肿瘤靶向药物提高治疗效果。
1.miRNA的生物学特性
miRNA是一类广泛存在于多种真核生物中，长度为19～5个核苷酸，能通过与靶目标信使RNA（mRNA）结合，从而调控基因表达，具有时序表达特异性、高度保守性以及组织表达特异性，是一种非编码内源性小分子RNA。初级的转录物经过核酸酶的剪切加工形成成熟的miRNA，并通过碱基互补配对的方式和互补的程度识别、指导降解靶mRNA。miRNA通过调节基因的表达参与了细胞的生长、分化、周期及新陈代谢等多个生物过程中，在肿瘤的发生和发展以及转移中都具有重要的作用[2]。
2.对卵巢癌转移具有促进作用的miRNA
2.1 miR-21
PTEN是一种抑癌基因，能抑制多种肿瘤细胞的转移、增殖和侵袭，而PTEN缺失或突变会引起蛋白激酶B（Akt）信号通路激活，减少了肿瘤细胞的凋亡，促进了肿瘤细胞的转移并增加其耐药性。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆miR-21能结合PTEN基因的3’UTR区，从而降低抑癌基因PTEN表达，促进卵巢癌转移。研究发现，上皮性卵巢癌组织中miR-21高表达，且与病理分期、组织学分型以及淋巴结转移有关。而在卵巢癌中阻断miR-21表达能提高PTEN基因表达，降低卵巢癌细胞的增殖、转移和侵袭能力。
2.2 miR-20a
研究发现[3]，高转移性结肠癌细胞中miR-20a表达显著上调，认为miR-20a参与了肿瘤的侵袭和转移。韩喆等[4]通过实时定量RT-PCR、MTT、transwell侵袭实验等探讨了miR-20a对卵巢癌细胞转移的影响，结果发现miR-20a能够促进卵巢癌细胞的转移能力和集落形成能力。研究认为，淀粉样前蛋白（APP）能抑制卵巢癌细胞系OVCAR3的侵袭和增殖，miR-20a能够特异性的结合APP的3’UTR区，从而负向调节APP表达，认为卵巢癌中miR-20a表达与APP和APP mRNA表达呈负相关，miR-20a可能作用于靶基因APP参与卵巢癌的转移、增殖和侵袭。
2.3 miR-214
miR-214抑制卵巢癌转移的机制与miR-21类似，主要是通过抑制抑癌基因PTEN的表达。研究发现，卵巢癌组织中PTEN蛋白低表达，miR-214高表达，miR-214能够结合PTEN基因的3’UTR区，从而降低抑癌基因PTEN表达，并激活Akt通路，促进卵巢癌转移。进一步研究发现，通过引入缺乏3’UTR的PTEN基因或者抑制Akt通路能够显著抑制miR-214引起的细胞存活。这就提示miR-214潜在作用靶点可能是PTEN基因，而miR-214能够提高卵巢癌细胞的存活，促进卵巢癌的转移和侵袭以及诱导铂类耐药可能均与PTEN/Akt通路有关。刘洋等[5]认为miR-214能够负向调控人卵巢癌细胞株SKOV-3中Sema4D，降低Sema4D蛋白和mRNA水平，认为miR-214的靶基因可能是Sema4D。
3.对卵巢癌转移具有抑制作用的miRNA
3.1 miR-22
Wyman等发现，miR-22能抑制卵巢癌的转移，其研究发现，卵巢癌细胞中miR-22表达显著降低，且晚期患者降低更明显。也有研究发现[6]，高转移性浆液性卵巢癌细胞SKOV-3ip中miR-22表达显著降低，并发现miR-22与卵巢癌的转移能力呈显著负相关。
3.2 miR-183
Li等研究发现，低转移性卵巢癌中miR-183显著提高，而提高miR-183表达可以显著降低EZRIN蛋白的表达，认为EZRIN是miR-183的靶基因，miR-183能够通过抑制EZRIN抑制卵巢癌的转移。
3.3 miR-34
miR-34家族是p53通路成员之一，而P53是公认的抑癌基因。研究发现[2]，上皮性卵巢癌中P53容易发生突变，引起miR-34家族表达下降，而提高miR-34表达水平后，癌细胞的转移、增殖和侵袭能力显著下降，提示miR-34可能对卵巢癌转移具有抑制作用。
4.小结
随着人们对miRNA以及卵巢癌转移机制的认识不断深入，越来越多的与卵巢癌转移相关的miRNA被发现，深入了解miRNA在卵巢癌转移中的具体作用机制有助于寻找抑制其转移的药物作用靶点，从而为临床治疗和改善预后带来帮助。
【参考文献】
[1] 张旗,何湘君,马丽萍等.p53通路微小RNA在卵巢癌细胞和浆液性卵巢癌组织中的表达及意义[J].中华肿瘤杂志,2011,33(12):885-890.
[2] 马丽萍,李娜,何湘君等.miR-449b和miR-34c对卵巢癌细胞SKOV3-ipl周期相关蛋白的下调及细胞周期阻滞作用[J].北京大学学报（医学版）,2011,43(1):129-133.
[3] 王迎昕,张小燕,张宝峰等.无淋巴结转移结肠癌微小核糖核酸表达谱的初步研究[J].中华消化杂志,2009,29(2):114-117.
[4] 韩喆,刘艳坤,姜洁纯等.miRNA-20a促进卵巢癌细胞OVCAR3的转移[J].医学分子生物学杂志,2009,6(4):297-301.
[5] 刘洋,周红林,侯友芳等.miR-214负向调控卵巢癌细胞株SKOV-3中Sema4D的表达[J].中国妇幼保健,2015,30(3):431-433.
[6] 吴学明.miR-22在卵巢癌中的表达及其分子机制研究[J].中国妇幼保健,2014,29(23):3829-3831.
论文作者:王龙1.2,孙建和（通讯作者）1
论文发表刊物:《医药前沿》2016年5月第15期
论文发表时间:2016/6/22
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