傅晋翔[1]2001年在《再生障碍性贫血免疫致病机制的研究》文中指出再生障碍性贫血（AA）是多种原因造成造血功能衰竭，从而引起外周血红细胞、白细胞及血小板减少的一种综合征。AA在1888年首先由Ehrlich作为描述，1904年由Chauffard命名，并提出了相关的临床特点。绝大部分患者为后天获得性AA，尽管已知多种因素与AA的发病有关，但AA的确切致病因素尚未明了。研究表明，AA与遗传有关，当患者接触某种对造血系统有毒性作用的物质后，该种潜在的遗传缺陷将影响造血干/祖细胞（HSC）的自我更新能力，最终导致AA的发生；或者由于多种有害因素长时间的毒性作用，使不正常的HSC呈克隆增生样生长，最后成为骨髓中的主要细胞群体，导致AA的发生。长期以来有关AA发生的病因可归纳为：（1）HSC的缺乏或内在缺陷；（2）骨髓造血微环境的损害而导致多种造血细胞生长因子分泌紊乱；（3）细胞或体液免疫功能异常。HSC缺乏或异常一直被认为是AA患者造血功能衰竭的主要病理机制，虽然目前尚无法测定HSC的数量，但应用体外集落形成试验已发现AA患者骨髓中粒-单集落形成单位（CFU-GM）和红系爆发集落形成单位（BUF-E）明显减少。进一步研究发现，AA患者骨髓细胞集落形成减少并非由于患者HSC减少或缺陷所至，而与患者淋巴细胞或抑制性T细胞的作用有关，然而，目前的研究尚不能确定HSC缺乏是发病的原因，抑或是结果。应用马法兰或局部照射造成骨髓造血功能损伤的动物模型可产生二种不同类型的骨髓造血功能障碍，接受马法兰的动物外周血或骨髓细胞数可正常，但给予氯霉素后可产生典型的AA表现，而对照组动物骨髓或血象无变化；小鼠局部予大剂量照射（20Gy）后，造成该部位骨髓造血功能障碍，由于正常部 再生障碍性贫血免疫致届机制的研究 摘要 位HSC的迁入，其造血功能可恢复正常，但数月后该部位造血功能 逐渐低下，直至衰竭。根据以上的结果，提出了AA发病的“种子” 和“土壤”学说。 共刺激信号是Brestcher等首先提出来的，它极大地丰富了免 疫学基础理论的研究，促进了免疫学的发展。T细胞在其抗原受体 识别抗原递呈细胞表达的MHC－抗原复合物后，获得一个抗原特异性 信号，继而T细胞的活化必须获得它与抗原递呈细胞表达的膜分子 相互作用后产生的第H信号，若仅有第一信号，T细胞将进入无反 状态或免疫耐受状态，甚至引起程序死亡。阻断第二信号，可诱导 T细胞特异性免疫耐受的产生，有助于自身免疫疾病或超敏反应及 异体移植排斥的防治。共刺激信号的发现促进了免疫学的发展，继 而一些新的免疫学治疗策略、方法及生物制剂应运而生，并迅速得 到实验证实和运用。 骨髓造血微环境是HSC增殖和分化的场所，骨髓造血微环境的 破坏可导致多种骨髓基质细胞合成或释放细胞因子的异常，业己证 实，骨髓基质细胞可产生多种造血细胞生长因子，参与HSC增殖和 分化的正负调节，如干细胞因子3CF人 白细胞介素0L）及肿瘤 坏死因子A（IN’－－川）等。研究发现，AA患者外周血和骨髓中对 造血功能具有抑制作用的多种细胞因子如IL上，干扰素－Y（IFN－Y） 等含量增加，应用抗IFN－Y单克隆抗体中的IFN－Y后，其集落形成 明显增加，说明fN－Y含量增加对正常造血起负性调节作用。用免 疫抑制剂如抗胸腺细胞或淋巴细胞球蛋白（ATG或ALG）以及环胞 菌素A（CyA）治疗AA，其疗效为50％一80％，由此表明即使重型 再生障碍性贫血uAA），其体内仍有少量造血干细胞的残留，且干 细胞减少可能是免疫介导的细胞毒性作用所致。T淋巴细胞介导的 造血抑制作用被认为在AA的发生中起重要作用。有证据表明，异 常活化的T细胞可释放多种负性造血细胞生长因子抑制正常造血活 动，患者外周血尤其是骨髓中有大量异常活化的淋巳细胞的浸润， 现己从一名CyA依赖的患者体内分离并建立了对自身HSC具有杀 v 7 再主障碍性贫血免疫致病机制的研究 摘要 伤作用的T淋巴细胞株，体外实验证实该类T细胞可抑制HSC的集 落形成。由此可见，T淋巴细胞的异常活化在AA的发病过程中起 着至关重要的作用。 鉴此，从共刺激分子在AA中的调节表达；相互作用及其与AICD 异常的关系着手，可进一步分析淋巴细胞异常活化的原因与获得性 AA预后的相关性及其细胞的产生和调控机制。共刺激分子对AAT 淋巴细胞活化、增殖、凋亡及细胞因子产生的影响，不仅在理论上 有助于阐?
张勇[2]2005年在《再生障碍性贫血免疫发病机制的研究》文中进行了进一步梳理再生障碍性贫血(AA)是由多种病因、多种发病机理引起的骨髓造血功能衰竭、全血细胞数量减少所引发的,以贫血、出血和感染为主要症状的一组异质性疾病。再障发病机理较为复杂,以往认为再障的发生与造血干细胞损伤、造血微环境缺陷及免疫介导有关,叁种机制在不同的患者个体中单独或联合作用,导致造血功能衰竭。超过70%的再障患者经免疫抑制剂治疗得到好转,故近年来越来越多的学者认识到免疫机制紊乱尤其是细胞细胞免疫功能紊乱在再障发病中的作用,己成为再障基础研究方面一个最活跃的领域。因此,继续深入探讨免疫学发病机理具有重要的理论意义和实用价值。 细胞免疫应答的中心环节是T细胞对抗原的识别和有效激活。T细胞在其抗原受体(TCR)识别抗原递呈细胞表达的MHC-抗原复合物后,获得一个抗原特异性信号,继而T细胞的活化必须获得它与抗原递呈细胞表达的共刺激分子相互作用后产生的第二信号,若仅有第一信号,T细胞将进入无反应状态或免疫耐受状态。树突状细胞是体内最重要的抗原呈递细胞,其特点是能刺激初始型T淋巴细胞的增殖,为始动自身免疫或变态反应所必需,在肿瘤特异性免疫的产生中亦具有重要地位。近年来越来越多的研究注意到T细胞受体重排、树突状细胞及共刺激分子表达异常参与了很多自身免疫性疾病的发生。活化CD8~+CTL是AA发病过程的中心环节,因此再障患者是否出现TCRV β基因片段选用的定量改变,同时,树突状细胞是否在AA发生中起到始动作用以及与CD8~+CTL活化有关的共刺激分子的表达是否异常及其与AA的关系如何,国内外研究甚少,值得深入研究。 鉴此,我们从TCR在AA中的表达、DCs与CD34~+相互作用及共刺激分子与CD8~+CTL异常的相关性着手,进一步分析淋巴细胞异常活化的原因及其调控机制。TCRV β基因片段选用的改变、树突状细胞及共刺激分子对AA CD8~+T淋巴细胞活化、增殖、细胞因子产生及凋亡的影响,不仅在理论上有助于阐明免疫功能异常在
傅晋翔[3]1999年在《再生障碍性贫血免疫致病机制的研究进展》文中研究指明近年来免疫功能紊乱在再生障碍性贫血(AA)发病中的作用日益受到关注。现有的研究已证明,外周血及骨髓T细胞克隆性增生或淋巴细胞亚群和功能异常、多种与造血有关的正负调控因子分泌异常、Fas/FasL介导的细胞凋亡以及由激活诱导的细胞凋亡在AA的发生、发展及临床转归中起重要作用,AA易感性与人类的主要组织相容性复合物(HLA)的关系也倍受重视。本文就上述研究进展作一综述。
傅爱林, 伍世礼[4]2002年在《再生障碍性贫血细胞免疫致病机制的研究进展》文中研究表明再生障碍性贫血 (Ａｐｌａｓｔｉｃａｎｅｍｉａ ,ＡＡ )为一种异质性疾病 ,是由多种病因引起的骨髓造血功能衰竭、临床上呈全血细胞减少的一种综合病症。传统认为再生障碍性贫血的病因取决于叁方面 :造血干细胞缺陷、造血微环境异常及免疫功能紊乱。随着分子生物学
于伟[5]2016年在《课题一 维生素D受体及其基因多态性在再生障碍性贫血发病机制中的作用 课题二 IL-35在获得性再生障碍性贫血中的表达及其作用研究》文中研究表明背景：获得性再生障碍性贫血(aplastic anemia, AA)为一类以全血细胞减少和骨髓造血衰竭为特征的自身免疫性疾病。免疫介导的造血抑制是AA的主要发病机制。1 a,25-二羟维生素D3 [1a,25-Dihydroxyvitamin D3,1,25(OH)2D3]为维生素D的活性形式,除了调节机体钙磷代谢外,近期研究发现其与维生素D受体(vitamin D receptor, VDR)结合后尚可发挥免疫调节效应。已有研究证实1,25(OH)2D3和VDR在多种自身免疫性疾病发生发展中发挥关键作用,但其在AA发病机制中的作用尚未明确。目的：本研究旨在检测1,25(OH)2D3和VDR在AA患者中的表达,同时评价1,25(OH)2D3对AA患者外周血单个核细胞(peripheral blood mononuclear cells, PBMCs)的作用,探讨其在AA发病机制中的作用,为AA的免疫抑制治疗提供新的思路。方法：(1)通过ELISA方法检测血浆中25(OH)D3的表达,并进一步分析25(OH)D3水平与AA患者各临床参数之间的关系；(2)通过实时定量PCR的方法检测PBMCs以及1,25(OH)2D3处理后的PBMCs中VDR mRNA的表达水平；(3)通过CCK-8的方法检测1,25(OH)2D3对PBMCs增殖的影响；(4)将患者PBMCs用1,25(OH)2D3处理,未处理组作为对照。48小时后,采用ELISA的方法检测培养上清中TNF-α IFN-γ IL-17A、IL-10和TGF-β1的水平变化,实时定量PCR的方法检测T细胞相关转录因子T-bet. GATA3. RORyt和Foxp3 mRNA的表达变化,同时采用流式细胞术的方法检测1,25(OH)2D3处理的PBMCs内Thl (CD3+CD8-IFNy+)、Th2 (CD3+CD8-IL4+)、Tcl (CD3+CD8+IFNγ+)、Tc2 (CD3+CD8+IL4+)和Th17 (CD3+CD8-IL17+)细胞的比例变化。结果：(1)初治AA患者血浆25(OH)D3的水平与完全缓解患者、正常对照组无显着差异；(2)AA患者血浆25(OH)D3的水平与血小板计数、自然杀伤T细胞(natural killer T cells, NKT)比例呈显着正相关,与B细胞比例呈负相关；(3)初治AA患者PBMCs VDR mRNA表达水平显着低于正常对照组；(4)体外刺激实验显示1,25(OH)2D3抑制AA患者PBMCs的增殖;(5)外源性1,25(OH)2D3的加入明显抑制AA患者PBMCs分泌TNF-α、IFN-γ和IL-17A,并促进TGF-β1的产生；(6)1,25(OH)2D3抑制Th1、Tc1和Th17细胞的极化,同时促进Th2和Tc2细胞的极化,实时定量PCR的结果进一步证实1,25(OH)2D3抑制AA患者PBMCs内T-be、RORyt mRNA的表达,同时促进GATA3、Foxp3 mRNA的表达；(7)1,25(OH)2D3处理后正常对照组PBMCs中VDR mRNA的表达水平明显上调,AA患者却无明显变化。结论：初治AA患者PBMCs中VDR表达水平明显降低,低表达的VDR可能使维生素D-VDR通路信号传导减弱,从而导致AA的“高免疫”状态。适量的补充维生素D可通过增强信号传导来部分纠正AA免疫失耐受,有望成为一种新的辅助性治疗策略。背景：再生障碍性贫血(aplastic anemia, AA)是一种少见的可严重危及患者生命的骨髓衰竭性疾病,目前对其发病机制的研究主要集中在免疫调节紊乱、造血微环境缺陷、造血干/祖细胞数量和(或)功能缺陷及遗传易感性等方面。维生素D具有重要的免疫调节作用,其效应的发挥依赖于与维生素D受体(vitamin D receptor, VDR)的结合。VDR基因位于第12号染色体,包含多个单核苷酸多态性(SNP)位点。研究发现,VDR基因及其多态性与多种自身免疫性疾病的易感性相关。目前关于VDR基因多态性是否与AA发病相关尚未见报道。目的：本研究旨在探讨VDR基因四个多态性位点(rs2228570、rs1544410、rs7975232和rs731236)与AA易感性的关系,并评价VDR基因多态性与AA严重程度、治疗疗效及晚期克隆演变等临床特征的相关性。方法：采集AA患者和正常对照的外周血并提取DNA,采用聚合酶链反应-连接酶检测反应(PCR-LDR)的方法检测197例AA患者和135例健康对照rs1544410 (c.1024+283G>A)、rs7975232 (c.1025-49G>T)和rs731236(c.1056T>C)的基因型。采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)方法检测rs2228570(c.2T>C)的基因型。应用SPSS 17.0软件统计分析VDR基因多态性位点与AA易感性、疾病严重程度、治疗疗效、克隆演变及其他临床特征的相关性。结果：(1)VDR基因四个多态性位点的基因型均符合Hardy-Weinberg平衡。(2)VDR基因rs1544410、rs7975232和rs731236叁个位点之间存在显着的遗传连锁不平衡。 (3)在VDR基因的四个多态性位点中,AA患者rs1544410位点GG基因型和G等位基因频率显着高于正常对照组,而其他叁个多态性位点与AA易感性无关。 (4)进一步分析发现rs1544410和rs7975232位点与非重型AA的发病相关,而rs2228570位点与重型AA的发病相关。 (5)AA患者rs2228570位点的基因型与治疗疗效相关：CC及CT基因型患者预后好于TT基因型者。(6)AA患者rs2228570位点的基因型与晚期克隆演变亦密切相关：TT基因型携带者更易于转化为骨髓增生异常综合征／急性髓系白血病,而CT基因型患者更易进展为阵发性睡眠性血红蛋白尿症。结论：我们的研究结果表明,在中国人群中,VDR基因多态性与AA的易感性、疾病严重程度及预后密切相关。背景：获得性再生障碍性贫血(aplastic anemia, AA)是一种自身反应性T细胞攻击靶器官骨髓所致的骨髓衰竭性疾病。IL-35为近年新发现的一种调节性细胞因子,是IL-12家族的新成员,主要由调节性T细胞(Tregs)分泌产生。目前认为IL-35为Tregs发挥免疫抑制作用的主要效应分子。此外,IL-35尚可诱导T细胞分化为可分泌IL-35的诱导型调节性T细胞(iTR35),进一步维持机体的免疫耐受状态。越来越多的证据表明IL-35在调控机体免疫稳态中发挥关键作用,但其在AA中的表达情况以及是否参与AA的发病机制尚未明确。目的：本研究旨在检测AA患者血浆中IL-35的表达情况,并评估IL-35对T细胞免疫反应的作用,探讨其在AA发病机制中的作用,为基于IL-35的靶向治疗提供理论依据。方法： (1)收集患者临床资料；(2)通过ELISA方法检测血浆中IL-35的表达,并进一步分析IL-35水平与AA患者各临床参数之间的关系; (3)通过实时定量PCR的方法检测外周血单个核细胞(PBMCs)中IL-35两个亚基p35和EBI3 mRNA的表达水平； (4)通过Brdu掺入法检测IL-35对PBMCs增殖的影响；(5)将患者和正常对照PBMCs用IL-35处理,未处理组作为对照。48小时后,采用ELISA的方法检测培养上清中TNF-α IFN-γ、IL-17A. IL-10和TGF-β1的水平变化,流式细胞术和细胞计数相结合的方法检测CD4+/CD8+T细胞、Thl (CD3+CD8-IFNy+)、Th2 ( CD3+CD8-IL4+)、Tcl (CD3+CD8+IFNy+)、Tc2 (CD3+CD8+IL4+)和Th17 ( CD3+CD8-IL17+)细胞的比例和绝对数变化,同时采用实时定量PCR的方法检测T细胞相关转录因子T-bet、GATA3、RORγt和Foxp3 mRNA的表达变化。结果：(1)通过ELISA检测,我们发现初治AA患者血浆中IL-35的水平明显低于完全缓解(CR)患者和正常对照组,而CR患者和正常对照组之间无显着差异,进一步分析发现IL-35水平与疾病的严重程度密切相关。(2)在初治AA患者,血浆IL-35的水平与血小板计数、中性粒细胞绝对值和网织红细胞绝对值呈显着正相关,与淋巴细胞比例呈负相关。(3)实时定量PCR的结果显示,初治重型AA患者p35和EBI3 mRNA表达水平低于正常对照组,而初治非重型AA与正常对照组之间无显着差异。(4)体外刺激实验显示IL-35能抑制AA患者PBMCs的增殖,进而行细胞计数和流式细胞术发现IL-35能抑制CD4+和CD8+T细胞的增殖。(5)外源性IL-35的加入明显抑制AA患者PBMCs分泌TNF-α IFN-γ和IL-17A,同时促进TGF-β的产生。(6)IL-35抑制Th1、Tcl和Th17细胞的极化,同时促进Th2和Tc2细胞的极化,实时定量PCR的结果证实IL-35抑制AA患者PBMCs内T-bet和RORyt mRNA的表达,同时促进GATA3 mRNA的表达,对Foxp3 mRNA的表达无明显影响。结论：初治AA患者体内IL-35的表达水平降低,且与疾病严重程度密切相关,IL-35低表达可能致使Tregs失能,进而导致AA的免疫失耐受状态,提示IL-35在AA的发病机制中发挥关键作用。
李柳[6]2012年在《麻柔主任医师经验总结及中西医分型治疗再生障碍性贫血临床研究》文中进行了进一步梳理目的：本研究通过对麻柔主任医师学术思想形成渊源及临床经验的整理与总结,分析提炼他独到的用中医理论阐释疾病发生发展规律的方法及在诊病过程中体现的独特诊病经验；通过典型医案的搜集总结,结合中医古典医籍,使他的学术思想得到进一步的理论升华。本研究还重点对麻柔主任医师中西医结合分型治疗再生障碍性贫血经验进行了总结与临床研究,通过临床客观数据证实他诊治再障的临床疗效并分析其诊病用药特点。本研究人群为笔者师承临证学习期间,麻柔主任医师所治疗的再生障碍性贫血患者,结合既往基础研究结果,进一步总结和研究他对不同分型(急性或慢性)及中医不同证型(肾阴虚或肾阳虚)再生障碍性贫血(aplastic anemia, AA)患者的临床疗效及证候疗效,探讨对AA不同分型及证型患者的中医及中西医结合诊治规律,探寻中医或中医与适当西药联合的规范化治疗方法,以克服过度治疗,提高临床疗效及充分发挥中医药治疗再障的优势。另外通过对麻柔主任医师补肾为核心的中医辨证分型治疗再障病例的总结,掌握其辨证及用药规律,以利于进一步传承与推广。方法：前瞻性纳入并系统随访总结麻柔主任医师诊治的60例AA患者。据其临床经验结合西医分型及中医证型分为叁组行中西医结合分型治疗：1.单纯补肾中药治疗组,病例为慢性再障轻型、小儿患者以及西药无效或不能耐受患者；2.补肾中药+免疫抑制治疗组,病例以免疫抑制导致骨髓衰竭为主要病理机制的急重型再障患者；3.补肾中药+雄激素治疗组,病例以骨髓造血功能衰竭为主要病理机制,诊断为慢性再生障碍性贫血或免疫抑制剂无效或疗效不完全以及慢性重型再生障碍性贫血Ⅱ型患者。其中对病史长于20年以上的重型再障Ⅱ型患者尝试补肾兼化瘀联合雄性激素治疗。从中医辨证(肾阳虚/肾阴虚)、西医诊断(急重性再障/慢性再障)、疗效(缓解/进步/无效)和治疗方法(雄激素有效/无效和免疫抑制剂有效/无效)四个角度,对AA患者进行不同组别、不同中医证型治疗前后疗效及症状积分进行总结分析,阐释麻柔主任医师诊治本病的分型疗效、证候疗效及用药特点和规律。结果：1.总结60例AA患者,至少接受6-12个月的治疗进入疗效总结。总有效率93.00%。2.分型治疗及疗效：单纯补肾中药治疗组10例,基本治愈4例,缓解6例,其中6例为小儿患者；雄性激素联合补肾中药组24例,基本治愈4例,缓解10例,明显进步8例,无效2例；免疫抑制剂环孢菌素A和/或ATG联合雄性激素及补肾中药组26例,基本治愈4例,缓解12例,明显进步8例,无效2例。3.中医分型特点分析：肾阳虚组主要为慢性再障患者(58.8%,20/34),肾阴虚组主要为急重型再障患者(57.6%,15/26)。这说明中西医分型标准虽不具备精确对应关系,但存有一定的关联性。其中4例为病程长于20年的重型再障Ⅱ型患者,辨证属肾阳虚兼血瘀,探索性采用具温阳化瘀功效的雄黄联合雄性激素及补肾中药治疗,1例基本治愈,2例有效。4.中医分型与西医分型治疗相关性及结果：①肾阳虚组和慢性再障组使用单纯中药(80.0%,8/10)或雄激素(66.7%,16/24)患者比例较高；肾阴虚组和急重型再障组使用免疫抑制剂的患者比例较高(61.6%,16/26；76.9%,20/26)。单纯中药治疗组小儿比例高(6/10)且疗效显着。表明中医分型与选择用药(雄激素或免疫抑制剂)有相关性,中医分型有助于临床用药的选择；②肾阳虚型和肾阴虚型总有效率分别为100.0%和83.3%,急重型和慢性再障的总有效率分别为84.6%和100.0%。单纯中药治疗组小儿比例高(6/10)且疗效显着。说明通过中西医分型原则的综合运用有助于提高临床疗效。③肾阳虚和肾阴虚组治疗前的白细胞、血红蛋白、血小板均低于正常值,治疗后肾阳虚组和肾阴虚组外周血白细胞、血红蛋白、血小板均显着上升(P<0.01),但治疗后肾阳虚型患者白细胞、血红蛋白、血小板达正常水平均显着高于治疗后肾阴虚型患者(P<0.01),说明治疗后肾阳虚组外周血象恢复快且完全。5.中医证候特点分析：肾阴虚和肾阳虚组腰膝酸痛出现频率均较多,说明腰膝酸痛是再障肾虚辨证的主要症状。治疗前肾阳虚组以畏寒、耳鸣及水肿为主要见症,经补肾中药治疗后,症状较易改善恢复。肾阴虚组以五心烦热、午后潮热、咽干、便结而尿短赤和盗汗等症状为主,治疗后症状减轻；肾阴虚组出血症状较肾阳虚组多见,但经中药治疗后大多得以改善。舌苔舌质基本能作为区分肾阴虚、肾阳虚的关键性客观指标。6.中医证候疗效判定特点：治疗后临床痊愈的症状是便结而尿短赤；显效的症状是腰膝酸痛、畏寒肢凉、耳鸣或耳聋、盗汗；有效的症状是发脱或齿摇、水肿、尿后余沥或失禁、五心烦热及舌质舌苔；无效的症状是性功能减退和咽干口燥。说明中医辨证肾阳虚型患者的临床症状轻,预后好；肾阴虚型患者临床表现重,预后相对较差,舌质苔的改善也相对较慢。结论：1.麻柔主任医师治疗急重型再障和慢性再障的有效率分别为84.6%和100.0%,总有效率93.0%。与国内报道的中西医结合治疗从有效率70.0%～80.0%比较,证实采用中西医结合分型治疗再障的方法具有一定的疗效优势；2.进一步证实慢性再障以肾阳虚型为主,重型再障以肾阴虚型为主；3.单纯补肾中药在轻型患者、小儿患者及西药疗效不佳或不能耐受患者确能发挥中医药优势；4.对各种类型再障,合理使用雄性激素及免疫抑制剂联合补肾中药治疗均能获得较好疗效,既提高了疗效又避免过度治疗所导致的毒副作用；5.探索性应用具温阳化瘀功效的雄黄联合雄性激素及补肾中药治疗病史长于20年的重型再障Ⅱ型患者,取得1例基本治愈,2例有效,1例无效(因观察时间较短),初步显现出较好的苗头；6.麻柔主任医师临床应用补肾中药与不同西药联合治疗,认为只要找准切入点就能取得良好疗效,避免了不必要的过度治疗。提出并证明再障的发病大致可分为以异常免疫为主和以骨髓衰竭为主2个阶段,前一阶段以免疫抑制剂+补肾中药为主治疗；后一阶段应以雄性激素+补肾中药为主治疗,两者之间可能存在过渡阶段；适时减量或停用免疫抑制剂或雄性激素,较好贯彻了能中不西的原则。7.中医证型特点：肾阴虚组和肾阳虚组腰膝酸痛出现的频次均较多,说明腰膝酸痛是再障肾虚辨证的主要症状,中医症状判定标准对肾阴虚阳虚的判定区分有意义,舌质舌苔基本能作为区分肾阴虚、肾阳虚的关键性客观指标；中医辨证肾阳虚型再障的临床症状的改善优于肾阴虚型；慢性再障或病程长的重型再障患者多表现为肾阳虚型,适宜于温肾填精中药为主或联用雄激素治疗,而急重型再生障碍性贫血多为肾阴虚型,多适于滋肾填精中药为主联用免疫抑制剂治疗。按中医证候疗效判定标准说明中医辨证肾阳虚型患者的临床症状轻,预后好；肾阴虚型患者临床表现重,预后相对较差。还发现舌质苔的改善也相对较慢。8.麻柔主任医师诊治再生障碍性贫血临床用药特点：补肾调阴阳为主,兼顾脾胃,阴中求阳,阳中求阴,阴阳双补；坚持守方治疗,他认为慢性疾病如证型未变,则应坚持主方不变,仅据阴阳寒热偏衰及脾胃盛衰做加减化裁。麻柔主任医师认为,首先要正确把握中医对疾病发生发展规律的认识,必须从中医理论渊源水平找到纲领。因此,他以其独到的“发病观”、“治病观”和“防病观”统领中医疾病的发生及防治。首先从阴阳角度认识疾病的发生,阴阳平衡即健康,阴阳失衡即患病；从正邪关系概括疾病的发生无非正虚与邪盛。他认为中医药治疗疾病就是通过阴阳自和的能力燮理机体阴阳、正邪等矛盾关系,把“失和”调为“和”,把“偏”调为“平”,从而达到治疗疾病的目的,医生的作用仅仅是顺势利导,纠偏,调整阴阳偏胜而已。还认为顺应天地自然才能更好的防病治病,辨证论治才卓有成效。其健脾调胃扶正以祛邪及祛邪不忘兼顾脾胃的组方用药处处体现出老师以“脾胃为本”的“未病先防”的防病观。他认为中医治病是从整体、系统角度看问题,强调因人、因时、因地制宜,因势利导。中医的治疗体系应以辨证论治为核心,以病人表现出的“证”为靶点,针对动态过程,认知的是在时间过程中病人整体变化的本质和规律。体现在治疗再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征等疾病,针对肾阴阳亏虚的根本病机,辨治以补肾调阴阳为主；针对慢性免疫性血小板减少症等出血性疾病,认为以气虚兼血瘀为根本病机,采用益气通阳,调和气血治疗,明显提高了疗效。还探索性采用具解毒散瘀功效的古方青黄散治疗骨髓增生异常综合征的各型取得了良好疗效,他认为本病病机为正气虚损,复感邪毒,因毒致瘀,毒瘀互阻。并扩大应用于慢性骨髓增殖性疾病及部分类型的急性非淋巴细胞白血病,认为因毒致瘀,毒瘀互结为其根本病因病机,运用解毒散瘀功效的青黄散泄其实,紧紧围绕毒瘀这个根本病机。近年还探索性用含砷中药治疗病程较长的慢性重型再生障碍性贫血患者,认为其病机为“久病入络”、“因虚致瘀”,而非“因毒致瘀”,故治疗上单用性温散瘀之雄黄,其温热之药性可助阳生血,化瘀功效针对“瘀血”病机,取得初步疗效。麻柔主任医师认为探索中医药治疗疑难性血液病的关键在于对疾病病机的准确认识,与中医“治病求本”、“谨守病机”的理论异曲同工。麻柔主任医师在临床立法、组方、用药上时刻不忘顾护脾胃,认为血液系统疾病一般病程较长,素体脾胃亏虚,长期服药易伤脾胃,故临证为补而不壅滞、泻而不伤中,常合用四君子汤等补气健脾,防治脾虚影响到药物疗效。其健脾调胃扶正以祛邪及祛邪不伤脾胃的组方用药,处处体现出其以“脾胃为本”的学术思想。他独到采用经方桂枝汤为主治疗慢性和难治性免疫性血小板减少症(cITP和rITP),认为经方具有组方精简、配伍严谨、方证相应、疗效确切等特点。对cITP和rITP辨证以脾虚气弱,阴阳失和为主者,拟桂枝汤治疗,取其“内调阴阳”之特性,取得良好疗效。他认为多种慢性血液系统疾病的发生根本原因是“正气亏虚”,在诊病中处处体现扶正即祛邪的学术思想。具体体现在治疗白血病缓解期表现为正虚邪恋阶段,注重健脾补肾调阴阳扶正治疗,少用清热解毒抗癌祛邪之品。还体现在治疗自身免疫性溶血性贫血等自身免疫性疾病,认为本病的根本病机为“正虚”与“血瘀”,通过以扶正为主及扶正固本“防患于未然”的治疗策略取得良好疗效。他认为与自身免疫相关的病证中医药调理应以扶正为主,所谓扶正即可祛邪。病证结合是目前中西医结合的重要手段之一。麻柔主任医师在多年的临床实践中一方面坚持以中医辨证论治思想探索中医药治疗血液系统疑难性疾病的方法,其临床实践中同病异治,异病同治还是专验方的应用均是体现中医辨证论治思想,另一方面重视辨“病”,血液病尽量基于细胞学、免疫学、细胞遗传学及基因等疾病诊断,从宏观到微观、从整体到局部、从一个阶段到整个病程全面认识疾病后,客观制定出中医或中西医结合治疗策略,一以贯之,收效明显。还致力于通过临床实践发现苗头,总结规律,回到实验研究达到理论升华,再回到临床普遍实践,这是中医及中西医结合临床及研究方向,也是辨证与辨病结合优化研究模式的具体体现。总之,麻柔主任医师在临证实践中,坚持以中医理论为指导,时时贯彻天人相应的整体观、治病求本的治病观、阴阳平调的平衡观、血液病的扶正治疗观、注重顾护脾胃、独到使用经方、探索性运用古验方、辨病与辨证相结合等学术思想,经过多年的历练形成了自己独特的诊治血液病临床经验。
张学光, 傅晋翔[7]2000年在《再生障碍性贫血免疫致病机制的研究进展》文中指出造血干细胞缺乏导致造血功能衰竭一直被认为是再生障碍性贫血 (ＡＡ)的主要病理机制。最初应用体外造血细胞集落形成证实ＡＡ患者的骨髓中造血细胞明显减少或缺如 ,ＣＤ34 +细胞数和集落形成能力均明显低于正常对照组[1] 。然而 ,应用免疫抑制剂如抗胸腺细胞或
高津[8]2008年在《再生障碍性贫血免疫发病机制的研究》文中提出再生障碍性贫血(AA)是由多种病因、多种发病机理引起的骨髓造血功能衰竭、造血细胞数量减少所引发的,以贫血、出血和感染为主要症状的一组异质性疾病。再障发病机理较为复杂,以往认为再障的发生与造血干细胞损伤、造血微环境缺陷及免疫介导有关,叁种机制在不同的患者个体中单独或联合作用,导致造血功能衰竭。超过70%的再障患者经免疫抑制治疗得到好转,故近年来越来越多的学者认识到免疫机制紊乱尤其是细胞免疫功能紊乱在再障发病中的作用,已成为再障基础研究方面一个最活跃的领域。因此,继续深入探讨免疫学发病机理具有重要的理论意义和实用价值。近年来越来越多的研究注意到T细胞功能异常在AA发生、发展中的作用,异常活化淋巴细胞是AA发病过程的中心环节,我们以往的研究已成功建立了自身免疫性AA小鼠模型,为进一步研究AA的发病机制提供了良好的条件,在此基础上,本研究采用细胞生物学等多种方法,在体内及体外观察和研究了T淋巴细胞在再障发生、发展中的作用,以及免疫抑制干预对造血功能的影响,鉴此,本研究不仅在理论上有助于阐明免疫功能异常在AA发生、发展中的作用,而且还有利于寻找新的免疫治疗途径,较好地指导AA的临床诊断、治疗及预后判断。一、亲源淋巴细胞抑制F1小鼠造血细胞体外集落形成目的:研究亲源淋巴细胞对F1小鼠造血细胞的影响,以及免疫抑制剂CyA在免疫诱导小鼠AA模型中的作用。方法:分离正常F1的骨髓细胞和其父本的淋巴结淋巴细胞,将分离所得的淋巴细胞按一定比例混合,采用体外集落形成的方法进行粒系及红系集落培养,通过观察骨髓造血细胞的CFU-E、CFU-G集落数来判断父本淋巴结淋巴细胞对F1鼠造血细胞的抑制作用,并给予不同剂量的CyA干预,从体外来观察免疫抑制剂的疗效。结果:当父本淋巴结淋巴细胞数量1倍于F1造血细胞时,CFU-E和CFU-G集落形成数目较空白组差异无统计学意义(P>0.05);当B6淋巴结淋巴细胞数量10倍于F1造血细胞时,CFU-E和CFU-G集落形成数目均明显减少(P<0.05);当B6淋巴结淋巴细胞数量50倍于F1造血细胞时,未观察到CFU-E和CFU-G集落形成。CFU-E和CFU-G集落形成数目的减少呈淋巴细胞剂量依赖性。加入不同浓度CyA后,可提高CFU-E的数量,本研究结果发现CyA浓度在100ng/ml～250ng/ml范围内均能增加CFU-E的集落形成数目,与对照组相比,差异显着(P<0.05);其中150ng/ml组与200ng/ml组的CFU-E和CFU-G集落数目均多于100ng/ml组和250ng/ml组(P<0.05);150ng/ml组与200ng/ml组、100ng/ml组与250ng/ml组集落形成数目差异无统计学意义(P>0.05)。结论:CyA能减轻淋巴细胞对造血细胞的抑制作用,且不同浓度的CyA的作用效果有差异,证实通过抑制T细胞功能可促进造血功能恢复,其父本淋巴细胞对F1骨髓造血细胞的抑制作用是一种淋巴细胞介导的免疫抑制作用。二、输注淋巴细胞在模型体内的分布目的:采用CFDA-SE绿色荧光标记淋巴细胞,追踪其在受体鼠内的分布,以期进一步了解淋巴细胞在免疫诱导小鼠AA模型的造血功能衰竭发生中的作用及可能机制。方法:当受鼠出现全血细胞减少、淋巴细胞比例增高时,制作病理和冰冻切片,常规进行病理观察及荧光显微镜下计数荧光标记淋巴细胞。结果:在骨髓、肺脏、肾脏、脾脏和肝脏观察到荧光标记细胞,计数10张片子上观察到的荧光标记细胞数,骨髓和肺脏中的荧光标记细胞相对较多,分别为47、39。结论:观察到的荧光标记细胞数量相对于输注的荧光细胞量(2×107淋巴细胞/鼠)是非常少的,且骨髓中荧光细胞的数量远远低于骨髓造血细胞的数量,鉴此,我们认为通过输入父本淋巴结淋巴细胞触发了某些机制,导致针对自身造血细胞的淋巴细胞异常活化,最终致受鼠骨髓造血功能衰竭,这也与本研究的第一部分体外实验结果相符。该模型证明,激活的淋巴细胞和Ⅰ型细胞因子在淋巴细胞诱导的骨髓衰竭的骨髓破坏中发挥重要作用。我们推测,输注的淋巴细胞诱导受鼠T淋巴细胞普遍处于激活状态,并且产生Ⅰ型细胞因子,导致受鼠出现骨髓衰竭的表现。
黄海雯[9]2003年在《免疫因素在再生障碍性贫血发病中的作用》文中研究表明再生障碍性贫血(AA)是由多种因素导致的主要表现为骨髓造血功能衰竭的一种疾病。早期的研究认为造血干细胞(HSC)缺乏是AA的主要病理机制，AA患者的骨髓进行体外集落培养试验也证实AA患者骨髓中HSC明显缺乏。近年来随着免疫抑制治疗AA获得成功，越来越多的学者认识到免疫功能紊乱尤其是细胞免疫功能的紊乱在AA的发生、发展中起到重要作用。 细胞免疫应答的中心环节是T细胞对抗原的识别和有效激活，即T细胞活化的双信号机制，其中TCR与MHC-Ag复合物的结合为第一信号，共刺激分子受体与配体的结合为第二信号。机体通过活化诱导的细胞凋亡(AICD)机制清除体内多余的活化T细胞，以维持免疫稳态、避免活化细胞过度增殖而导致自体靶器官损伤。FLIP作为一种重要的凋亡抑制蛋白也参与了对活化T细胞AICD的调控。近年来越来越多的研究注意到共刺激分子及FLIP表达异常参与了很多自身免疫性疾病的发生。AA患者体内是否也存在共刺激分子及FLIP的表达异常及其与AA的关系如何，国内、外的研究甚少。 本研究应用细胞生物学和分子生物学等多种方法分析：(1)共刺激分子在AA患者体内表达的变化，从而了解共刺激分子在AA免疫致病机制中的作用；(2)研究sCD40L对造血干细胞集落形成的影响，并建立造血干细胞体外扩增的优化方案；(3)研究FLIP与AA患者异常活化的T淋巴细胞之间的关系，进一步阐明免疫紊乱的发生机制。 1．AA患者外周血与骨髓sCD40L水平显着降低 用ELISA方法检测了40例再障患者及正常人外周血及骨髓中sCD40L水平；用免疫荧光标记技术和流式细胞仪分析患者骨髓及外周血淋巴细胞的表型，并分析了患者sCD40L水平与外周血粒细胞、血小板计数和淋巴细胞表型变化的关系。结果表明，再障患者外周血及骨髓sCD40L较正常人均显着降低(p均＜0.001)，但再障患者外周血与骨髓中的sCD40L水平无显着差异(p＞0.05)；患者可溶性CD40L水平与外周免疫因索在再生障碍性贫血发病。}，的作用‘rfll‘粒细胞和血小板计数相关，血浆一可溶性CD40L水平随粒细胞和血小板的下降而降低(l-值分别为0.731和0.767，p<0.05);患者骨髓及外周血.CD4+细胞比例下降，CD4/C DS比值降低。提示，CD40L的下1译可能是再障的发夕l与因索之一，是AA发病过程中具有特征性的改变，检测患者外周血及骨髓的SCD40L的水I卜，对再障的明确诊断和判断预后有重要的临床意义，而rhsCD40L的应用则可能为再障的治疗开辟另一新的途径。 2.sCD40L联合其他造血生长因子促进脐血CD34+细胞体外集落生成用造血干细胞体外集落形成试验的方法，观察SCD40L、SCF+IL一3+GM一CSF+EPO及SCD4OL+SCF+IL一3+GM一CSF+EPO对脐血造血二干细胞体外造血集落形成的影响。结果表明，单独应用SCD4OL培养脐血造血干细胞时并无明显的集落形成。SCF、IL一3、EPO、GM一CSF联合应用时，集落形成的数量和形态都较小;但当SCD40L与SCF、IL一3、EPO、GM一CSF联合应用时，sCD4OL能显着增强SCF、lL一3、EPO、GM一CSF促进造血干细胞的增殖并促进集落的形成。提示，SCD4OL与SCF、IL一3、EPO、GM一CSF联合应用对造血.细胞体外扩增更为有效，SCD4OL与其他造血因子联合应用可能是临床促进AA、放、化疗后造血.功能恢复更为优化的方案。 3.AA患者不同T细胞亚群CD28表达的异常采用双色免疫荧光标一记和流式细胞仪分析AA患者以cyA治疗前后CD4+和cDS+T细胞表面CD28表达的变化及患者外周血T细胞以CyA培养后CD28表达的变化。结果表明，AA患者外周血CDS+T细胞表面的CD28表达丢失，cDS+cD28一亚群的比例显着升高(p<0.01);以CyA治疗有效者，CD28表达恢复，CDS+CD28一T细胞亚群比例较治疗前明显降低(p<0.01):治疗前后中性粒细胞绝对值(ANC)变化与CDS+CD28一T细胞比例的变化呈负相关(l’=一0.62，p<0.05);患者外周血T细胞以CyA培养48小时后cDS十CD28一T细胞亚群的比例也显着降低(P<0.01)。提示，AA患者体内存在一群由于特异性抗原刺激而寡克隆增狱的CTLS，乡个且这群细胞有一可能进一步对，旨髓造血功能产生抑制作川，在AA的发病过程中起着重要作用。T细胞表而共刺激分子多免疫因素在再生障碍性贫血发病中的作用摘要CD28的异常表达与疾病的免疫病理过程和疾病的转归密切相关，分析其变化有助于临床判断患者的病情变化。CyA作为一种重要的免疫抑制剂还可能通过_}几调CDS+T细胞表面CD28的表达来降低CDS+CD28一T细胞的比例，抑制CDS+CD28一T细胞对谓·髓造血的抑制作用，从而恢复骨髓的造血功能。进一步深入研究CD28分子表达异常的T细胞亚群及其生物学功能和来源，将有助于寻找AA的致病因素，为再障的病因治疗提供新的途径和方法。 4.AA患者T淋巴细胞FLIP表达的变化及其意义用RT一PCR的方法检测AA患者治疗前后外周血T细胞的FLIPmRNA和CasPase一8 mRNA的表达变化，以及患者治疗前的外周血T细胞以CyA培养后FLIPmRNA的表达变化。结果表明，正常人与AA患者的T细胞均有Caspase一smRNA的表达，且两者无明显变化，以CyA治疗后Caspase一8的表达较治疗前亦无?
石琳[10]2015年在《陈安民教授辨治血液病学术经验及治疗再生障碍性贫血的临床研究》文中认为目的:本研究通过对陈安民教授学术思想、临床经验及学术渊源进行全面的整理与总结,尤其通过典型医案的搜集整理,结合中医经典医籍理论,总结其辨治血液病的四维六合的整体观、以人为本的辨病辨证观及其在临证中的具体运用,挖掘陈安民教授辨治血液病尤其是辨治再生障碍性贫血学术思想、施治理念、用药特点及规律,探寻中医规范化治疗方法,使名老中医的学术经验得以更好地传承与发挥。方法:1.依托于陈安民教授的临证病案医论着述等资料,探究其辨治血液病学术思想形成的理论根源和学术背景,按照相关中医学基本理论,分析其内涵,总结和挖掘蕴藏的核心思想。2.通过经典学习、临床跟师、经验总结、独立临床及临床对比观察,筛选陈安民教授临证辨治血液病的效验案例,对诊疗过程进行评述分析,提取反映其辨证论治特色的要素,以医案与按语的形式进行阐述总结,更加生动灵活地展现陈安民教授辨治血液病的学术思想与临证经验,并力求有所突破。3.以陈安民教授临证治疗慢性再障为切入点,对其在诊断、辨证、治法、组方用药等方面的零碎、分散的经验进行分类与整合,纳入陈安民教授诊治的64例慢性再生障碍性贫血患者,根据随机数字表法,分为观察组和对照组,每组各32例,对照组给予环孢素A及十一酸睾酮治疗,观察组在对照组治疗基础上,给予滋髓生血胶囊口服,3个月为一疗程,治疗2个疗程进行疗效判定。观察和比较两组治疗前后的临床疗效、中医证候、血常规、骨髓象、CD34+细胞数以及治疗期间两组出现的不良反应。结果:1.陈安民教授提出辨治血液病的原则:“以人为本,病证结合,扶正祛邪”;主要的治疗大法:“和调阴阳,四维生血”;有效途径:“西医辨病、中医辨证,中西结合,能中不西,以人为本”。2.陈安民教授指出再生障碍性贫血基本病机为“虚”,而虚的原因一为本有肾虚、脾虚、气血虚,二为瘀血、痰湿、邪毒等日久致虚。总体治则:虚则补之。四维生血方以“黄芪(补气)、当归(补血)、地黄(滋阴)、仙灵脾(壮阳)”为核心药物,滋髓生血胶囊以之为基础方。3.陈安民教授提出辨治白血病十法,紫癜根据轻重缓急分期治疗并注意“变证”的防治。4.64例慢性再生障碍性贫血患者,选取具有反映陈安民教授学术思想的代表性药物滋髓生血胶囊联合常规西药与单纯西药治疗,治疗6个月进行疗效观察。观察组和对照组总有效率分别为81.25%和56.25%;与对照组相比,两组治疗后HB水平分别为(89.70±6.83)g/L和(80.10±10.32)g/L,WBC分别为(3.27±0.52)×109/L和(2.92±0.49)×109/L,PLT分别为(67.03±11.25)×109/L和(56.32±15.68)×109/L。中医证候疗效:观察组的总有效率(90.63%)高于对照组总有效率(78.13%);经Ridit分析,两者有显着性差异(P<0.05);对骨髓CD34+细胞的观察发现观察组明显高于对照组,差异具有显着性(P<0.05),但是两组治疗后骨髓象的变化无统计学意义。结论:1.陈安民教授辨治血液病学术思想:先天为根,后天为本,肾脾并重;以人为本,病证结合,西医辨病、中医辨证,中西结合;和调阴阳,四维生血,六合共治,和中求效;医学本旨,人文标本,医患沟通。临证时把握“愈病治疗”、“控病治疗”与“保命治疗”叁个层次。以此治疗各种血液病取得了较好疗效。2.陈安民教授指出“治病求本”的重要性,血液病的本为“虚”,包括气血阴阳的亏虚,整体观念是其精髓。3.临床中慢性再障多为阴阳两虚证,无论肾阴虚型还是肾阳虚型,单纯补肾阴或补肾阳均不能达到理想效果,其滋髓生血胶囊在补先后天脾肾基础上从“气、血、阴、阳”四维立论,可应用于各型慢性再障以及血液病见有贫血诸症者。4.无论按照现代医学疗效判断标准还是中医证候标准,中西医结合组的有效率均明显高于单纯西药组。滋髓生血胶囊在改善中医证候方面明显优于单纯西药组,而且在治疗过程中未发现明显不良反应及副作用。5.四维生血中药可升高骨髓CD34+细胞水平而促进造血,而骨髓增生程度的升高、造血组织面积的增大,并非单纯与CD34+细胞有关。6.四维生血中药四维作用于患者,其对再障患者的疗效与既往治疗用药有关。既往应用ATG+CSA治疗后无效的疗效较差,对骨髓象的恢复短期疗效不明显。7.对再障中医诊治的体会:(1)重脾肾而不忘治肝;(2)辨出血而不忘化瘀;(3)求稳效不忘轻重缓急;(4)再障辨治“因人、因时、因病”叁制宜。8.创新点:(1)总结了陈安民教授的“四维生血”理论;(2)阐述了陈安民教授的“六合共治”思想;(3)揭示了陈安民教授“补中有泻、走中有守”全面灵活的用药特点。9.对中医药治疗再障的展望:(1)要不断借鉴中医药和现代医学最新的研究方法和思路,对再障中医辨证的物质基础深入研究,运用细胞形态学、细胞遗传学、分子生物学、免疫学等,对再障患者的骨髓象与临床证候、细胞调节因子、CD34+细胞等等之间的关系,进行更合理、科学的临床设计与观察,用微观指标揭示再障的证候的本质,以提高疗效,服务临床。(2)临床疗效的判定应结合中医的判断标准,不能单纯依靠西医实验室的指标,不能忽视中医药在改善患者证候及生存质量方面的作用。(3)坚持中医个体化诊疗的特色,西医辨病与中医辨证有机结合促进中医临床研究的发展。
参考文献：
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[9]. 免疫因素在再生障碍性贫血发病中的作用[D]. 黄海雯. 苏州大学. 2003
[10]. 陈安民教授辨治血液病学术经验及治疗再生障碍性贫血的临床研究[D]. 石琳. 山东中医药大学. 2015
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