贾佳
（河南省鹤壁市淇县人民医院药剂科 河南 鹤壁 456750）
【摘要】 目的：分析布地奈德固体分散体增容型渗透泵片的研制及释药机制。方法：利用超临界流体技术制成布地奈德聚氧乙烯N750固体分散体，此为含药芯片，促进难溶性药物溶解；利用包衣膜处方及单因素试验优化片芯处方，制成布地奈德渗透泵片；通过试验分析包衣膜内外渗透压差对于制剂稳态释药速率产生的影响，对释药机制予以分析。结果：布地奈德渗透泵片体外释药行为与增塑剂用量、药物溶解度和促渗透剂用量及种类有关，主要受到包衣膜内外溶液渗透压的控制，占69.6%。结论：布地奈德渗透泵片的渗透泵机制占重要地位，其体外释药与零级动力学基本相符。
【关键词】 布地奈德；固体分散体；渗透泵片；释药机制
【中图分类号】R97 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2016）08-0377-02
布地奈德为糖皮质激素类，属新型药物，较全身性糖皮质激素有极强局部抗炎作用，为临床治疗溃疡型结肠炎、节段性肠炎等有效用药。难溶性药物溶解较慢，溶解度较低，在片芯环境下较难形成维持有效药物浓度的较高释药速度，故该类药物无法同水溶性药物经普通方法制成渗透泵片。现分析布地奈德固体分散体增容型渗透泵片研制及释药机制，从而为研制难溶性药物渗透泵片提供依据。
1.仪器及试药
1.1 药物与试剂
BUD（布地奈德）；PEO N750；NaCl（氯化钠）；甘露醇；KCl（氯化钾）；BUD- PEO N750固体分散体，自制，W/W，1:10；CA（醋酸纤维素），乙酰度范围54.4～56%；SMCC（微粉硅胶）；PEG 400（聚乙二醇400）；乙腈；MS（硬脂酸镁）；蒸馏水；丙酮。
1.2 使用仪器
2RS-8智能型溶出试验仪；Agilent 1100 高效液相色谱仪；BY300A小型包衣机；AR1140电子天平；TDP单冲压片机。
2.方法
2.1 制备BUD OPT
分别取BUD- PEO N750固体分散体及辅料，碾碎，经100目筛，均匀混合，凹冲压片，将其制成片芯。使用丙酮将CA溶解，并加入辅料，确保溶解充分，制成澄清包衣液，设定温度50℃，每分钟转速50r，每分钟喷雾速度4ml，喷雾包衣，直至包衣增重4%，于烘箱内干燥，温度45℃，时长10h，将其取出，打孔，孔径约0.8mm。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆按照BUD OPT处方，设计单因素试验，对半透膜及片芯处方配比和组成对体外释药行为起到的影响进行考察。填充剂SMCC对于渗透泵片释放度产生的影响最小，按照其他成分变化对SMCC剂量进行调整，固定片芯处方的重量400mg，使片芯表面积及体积保持恒定。
2.2 设计释放度试验和测定累积释放度
设计释放度试验，释放介质为900ml水，恒温后将样品投入，调整转速每分钟100r，并计时。定时取2ml，并补入同体积、同温的释放介质，经微孔滤膜（0.45um）过滤，使用HPLC法测定其峰面积，并对累积释放的百分率予以计算。色谱条件：①检测限为0.4ng；②流速为每分钟1.5ml；③色谱柱5um，250×4.6mm；④柱温30℃；⑤流动相：乙腈为-0.0255mmol?L-1磷酸盐缓冲液（PH值3.2）（30:70）。
3.结果及讨论
当前，难溶性药物渗透泵片的研制研究受到广泛重视，有研究使用丁基磺酸钠B-环糊精，此为B-环糊精新型衍生物，将其与难溶性药物，如氯丙嗪、泼尼松龙和萘普生等，混合制备片芯，包微孔膜，得到微孔渗透泵片，控释效果好，但因其价格较高应用受到限制[1]；也有研究通过B-环糊精的包合技术，将格列吡嗪溶解度提高，制备渗透泵片[2]。固体分散技术可使水溶性高分子载体中药物达到高度分散，药物溶出速度及溶解度大大提高[3]。将模型药物—布地奈德，载体—PEO N750（亲水性聚合物聚氧乙烯），通过超临界流体技术方法，成功制成固体分散体，使布地奈德溶出速度及溶解度明显提高，初步具备了渗透泵片制备条件。
布地奈德渗透泵片体外释药行为与增塑剂用量、药物溶解度和促渗透剂用量及种类有关，主要受到包衣膜内外溶液渗透压的控制，其扩散释药占30.37%。（1）增塑剂用量：取同一片芯的半透膜，分别加PEG 400 10%、13%和15%，显示透水孔道形成随用量增加而增多，半透膜水分通透性增加，渗透泵片累积释药量及释药速率相应增加[4]。衣膜增塑剂选PEG 400，且用量15%，既能有效改善包衣膜的性质，又能保证理想累积释药量及释药速率。（2）促渗透剂用量及种类：BUD PEO N750固体分散体在蒸馏水中表观溶解度为（645.3±42.8）ug?ml-1；饱和NaCl溶液渗透压36080.4kPa，表观溶解度为（588.5±47.5）ug?ml-1；饱和KCl溶液渗透压24814.5kPa，表观溶解度为（551.2±38.4）ug?ml-1，以NaCl溶液渗透压较高，且溶解度影响小，故建议促渗剂宜选择NaCl，释药效果佳。针对不同促渗剂配制渗透泵片体外的释药行为，考虑辅料使用最小化，建议促渗剂用量200mg。优化处方：片芯，BUD为9mg，NaCl为200mg，PED N750为90mg，MS为1mg，SMCC为150mg；包衣膜，PEG 400为2.4mg，CA为16mg，体外释药的方程Q=7.6077t+0.7765，r=0.9997，与零级动力学的模型相符。
为研究渗透泵片释药过程中占主导的释药机制，通过试验分析包衣膜内外渗透压差对于制剂稳态释药速率产生的影响，验证释药机制，结果显示，包衣膜内外溶液渗透压对BUD OPT释药速率起到调节作用，在整个释放过程约占69.6%，提示渗透压机制为BUD OPT释药主导机制。
【参考文献】
[1] 胡婷婷,乐园,赵宏等.高压均质技术结合喷雾干燥法制备布地奈德多孔微球[J].北京化工大学学报(自然科学版),2009,36（02）:9-13.
[2] 刘辉,张宜,符旭东等.布地奈德固体分散体增溶型渗透泵片的研制及其释药机制[J].中国药师,2009,12（01）:5-8.
[3] 付聪,杨硕,王立.将难溶性药物制成单层渗透泵片的中间技术-固体分散体技术[J].黑龙江医药,2013,06:1016-1018.
[4] 刘辉,潘卫三,聂淑芳,杨星刚,颜延旭.布地奈德结肠定位片的体外释放度实验方法及其释药机制研究[J].药学学报,2008,43（11）:1147-1151.
论文作者:贾佳
论文发表刊物:《医药前沿》2016年3月第8期
论文发表时间:2016/5/16
标签：散体论文; 包衣论文; 溶解度论文; 渗透压论文; 药物论文; 固体论文; 用量论文; 《医药前沿》2016年3月第8期论文;