李美清 张翠英通讯作者
（内蒙古医科大学；内蒙古呼和浩特010050）
（内蒙古自治区人民医院肿瘤内科；内蒙古呼和浩特010070）
【摘要】在过去十年中，非小细胞肺癌治疗经历了令人鼓舞的变化。最新发展之一是免疫治疗，其已经逐步成为治疗肺癌的主要方法之一。不同于以往的化疗与靶向治疗，免疫治疗通过阻断抑制性免疫检查点，并通过人体自身的免疫系统对抗肿瘤细胞来增强抗肿瘤免疫应答。所以免疫治疗具有独特的不良反应，称为免疫相关不良事件（irAE）。认识并掌握这种特殊的反应对于肺癌患者的管理至关重要。
【关键词】非小细胞肺癌；免疫检查点抑制剂; 不良反应
随着免疫学及分子生物学的发展，免疫治疗已成为目前肺癌治疗的研究热点。
其中，针对PD-1 / PD-L1（程序性细胞受体-1或配体-1）和CTLA-4（淋巴细胞相关蛋白4）的免疫检查抑制剂（immune checkpoint inhibitors），在非小细胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC）治疗中脱颖而出，使患者得到临床获益。由于免疫检查点抑制剂具有与化疗或靶向治疗不同的毒性特征，早期识别并处理免疫相关不良事件是临床工作者的新挑战。本文就目前非小细胞肺癌免疫治疗不良反应作一概述。
1.皮肤毒性
皮肤毒性是最常见的也是最早出现的irAE，35％的接受抗-PD1治疗患者和近44％的使用抗-CTLA4 患者出现了皮肤毒性。其经常表现为瘙痒或斑丘疹，包括肢体和躯干，除了手掌-足底区域。其他皮肤感染包括白癜风，酒渣鼻或脱发。更严重和致命性的皮肤毒性也可能发生，例如，Sweet综合征、史蒂文斯-约翰逊综合征以及中毒性表皮坏死松解症等[1]。
2.内分泌毒性
内分泌毒性通常包括甲状腺功能障碍、垂体炎，并且不常见的原发性肾上腺功能不全和1型糖尿病。甲状腺功能减退症相对于甲亢更常见，总体发病率为6.6％。甲状腺功能紊乱通常在初始后几周发生治疗，中位数为42天。大多数患者无症状或轻微症状，许多患者出现甲状腺功能亢进的初始短暂和无症状期，与甲状腺炎一致。抗CTLA-4治疗后垂体炎发生率高于抗PD-1或抗PD-L1治疗，CTLA-4治疗组发生率为3.2％，症状通常是非特异性的，可能包括头痛、疲劳、虚弱、闭经、阳痿、低血压、低血糖或胃肠道不适[2]。最严重的内分泌irAE是原发性肾上腺功能不全，可能在0.7％的患者中发生并出现肾上腺危象[3]。1型糖尿病在接受ICI治疗的0.2%患者中发生，特别是抗PD-1治疗，患者可能有无症状的高血糖、明显的症状性高血糖症或糖尿病酮症酸中毒。与其他irAE相反，内分泌毒性往往是永久性的并常需要终生激素替代治疗[4]。
3.肺部毒性
肺部毒性通常表现为肺炎，这种类似于间质性肺病的非感染性免疫疾病可能会非常严重甚至危及生命。肺炎的发病率相对较低（20项研究的荟萃分析中为2.7％）。在Keynote 001和OAK研究中，肺炎的发生率分别为3.8％和1％。临床表现包括呼吸困难，咳嗽，发热和胸痛。接受PD1 / PDL1药物治疗的患者，肺炎发生率更高，所以患者胸部X线或CT出现新的变化需要特别注意，可能是疾病的进展、感染或肺炎，为明确诊断，必要是可能需要支气管镜检查[5]。
4.胃肠道毒性
胃肠道毒性主要包括腹泻和结肠炎，腹泻定义为大便频率增加，结肠炎定义为表现症状（如腹痛、恶心、呕吐、发热、血便）或影像学提示炎症。这些毒性通常发生在治疗后6至7周，在接受抗CTLA-4抗体治疗的患者中更常见。腹泻患者的初步检查包括排除传染性病因，如梭菌、沙门氏菌和其他细菌，寄生虫或病毒原因[6]。使用抗体CLTA-4比使用抗PD-1或抗PD-L1疗法更常发生所有等级的肝炎，发生率分别为10％和5％。肝炎往往在治疗开始后8至12周内发生，通常包括无症状的天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶和胆红素升高。肝功能检查应该每48小时复查，直至改善。此外更罕见的不良反应还有无症状的胰酶升高，诊断时应排除继发性病因，如胆结石，酒精和恶性肿瘤[7]。
5.其他
免疫检查点抑制剂治疗，也可以在其他器官中产生较少见的副作用。尽管发病率可能低于（1％），但这些疾病仍然致命。神经相关的AE可能包括脊髓病，重症肌无力、格林-巴利综合征甚至自身免疫性脑炎[8]。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆心脏毒性包括心肌炎、心包炎、心律失常和传导阻滞，以及新发的心力衰竭，发生率低于1％[9]。此外罕见不良反应还包括肾损伤、血液学不良反应以及眼部炎症[1]。
6.结语
由于免疫治疗的irAE几乎可以影响任何器官系统并且可能致命，早期诊断并及时给予皮质类固醇干预可以降低不良反应的严重程度。同时肿瘤科医生也需要联合内分泌、呼吸、消化等专科的医师，为患者提供最佳的治疗方案。
参考文献
[1]Arantzazu Barquín-García, et al., European Journal of Internal Medicine, https://doi.org/10.1016/j.ejim.2019.05.020.
[2] Barroso-Sousa R, Barry WT, Garrido-Castro AC, et al. Inci-dence of endocrine dysfunction following the use of differentimmune checkpoint inhibitor regimens a systematic review and meta-analysis. JAMA Oncol. 2018;4(2):173-182.
[3] Brahmer JR, Lacchetti C, Schneider BJ, et al. NationalComprehensive Cancer Network. Management of immune-related adverse events in patients treated with immunemcheckpoint inhibitor therapy: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline. J Clin Oncol. 2018;JCO2017776385.
[4] Hughes J, Vudattu N, Sznol M, et al. Precipitation of autoim-mune diabetes with anti-PD-1 immunotherapy. Diabetes Care.2015;38(4):e55-e57.
[5] Joanna Domagala-Kulawik. Immune checkpoint inhibitors in non-small cell?lung cancer — towards daily practice. Advances in Respiratory Medicine 2018, vol. 86, no. 3, pages 142–148.
[6] Marin-Acevedo JA, Harris DM, Burton MC. Immunotherapy-induced colitis: an emerging problem for the hospitalist.J Hosp Med. 2018;13(6):413-418.
[7] Julian A. Marin-Acevedo, MD; Razvan M. Chirila, MD; and Roxana S. Dronca, MD. Immune Checkpoint Inhibitor Toxicities. Mayo Clin Proc. 2019;94(7):1321-1329.
[8]TadokoroT,KeshinoE,MakiyamaA,etal.Acute lymphocytic myocarditis with anti-PD-1antibody nivolumab.CircHeartFail.2016;9:e003514.
[9] Puzanov I, Diab A, Abdallah K, et al; Society for Immunotherapy of Cancer Toxicity Management Working Group. Managing toxicities associated with immune checkpoint inhibitors:consensus recommendations from the Society for Immuno-therapy of Cancer (SITC) Toxicity Management WorkingGroup. J Immunother Cancer. 2017;5(1):95.
论文作者:李美清,,张翠英通讯作者
论文发表刊物:《医师在线》2019年6月11期
论文发表时间:2019/9/23
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