连增维[1]2016年在《Lansiumamide B及其衍生物的合成与抑菌活性》文中提出黄皮(Clausena lansium)是民间常用的一种药用植物,现代药理学研究表明有保肝、降血脂、解痉挛、促智、抗HIV、免疫调节、抗病毒、抗疟疾、止痛、细胞毒、抗氧化等作用。近些年来,黄皮在农业生产上的应用基础研究得到了一批科研工作者的关注。就目前已有报道的文献来看,从黄皮各部分提取到的粗提液对蚜虫、蚊幼虫、家蝇、米象、根结线虫有触杀或趋避作用,对芒果炭疽病菌、西瓜枯萎病菌、香蕉枯萎病菌、稻瘟菌、青枯菌有抑制或致死作用。黄皮粗提液经分离、纯化、解构、验证得到黄皮的抑菌或杀虫的有效化学成分之一是Lansiumamide B (LB)。该文以LB为先导化合物进行稀酰胺类衍生物的合成,共合成14个化合物,并测定其对14株真菌和1株青枯菌的生物活性。结果如下：1)N-取代基处引入烷基、烯基或炔基共合成11个,饱和稀酰胺2个,稀酰胺替换成2-(1'-甲氧基-4'-羰基-2',5'-二环己烯)乙基1个。2)真菌：N-取代基碳链的延长不能使衍生物对真菌抑菌活性比天然产物LB的活性更强,扩大取代基的空间位阻(N-丙烯基上增加甲基的个数)也不能够提高衍生物对真菌的抑菌活力。但是,肉桂酰胺氮上的甲基或乙基的存在能够保持LB衍生物的活性,否则减弱。此外,烯酰胺基团的存在,对衍生物保持对真菌的生物活性有重要影响。3)细菌：N-取代基碳链的延长,增加了化合物的疏水性,降低药液浓度,对青枯菌的致死作用降低；增加衍生物的空间位阻不能提高其对青枯菌的抑菌能力；带有一定正电荷的衍生物的生物活性有所提高,但是幅度不大。综上所述,合成的衍生物对真菌或细菌的生物活性没有加强,但是N-取代基上的甲基或乙基以及烯酰胺基团的存在是保持LB及衍生物生物活性的必要结构。
黄道飞[2]1990年在《薪黄皮酰胺、桥黄皮酰胺以及它们的光学异构体和衍生物的合成》文中研究指明光活桥黄皮酰胺是抗肝炎草药黄皮叶中分离得到的降酶活性最高的成份。另一成份消旋新黄皮酰胺，能缩短小鼠巴比妥的睡眠时间。两者含量均很低，相应为2.5／百万和1／万，难以做必要的药效学研究。本文根据生源的推测，设计了两者的合成路线，合成了消旋的桥黄皮酰胺和新黄皮酰胺。又在此基础上以不对称合成及拆分中间体两种不同方法分别完成了天然光活的桥黄皮酰胺及其对映体和一对光活新黄皮酰胺的全合成。两种方法所得的天然光活桥黄皮酰胺的总收率分别是2.4％(从肉桂醇计)和4.4％(从苯甲醛计，理论量50％)，比天然成份含量(2.5ppm)提高四个数量级以上。产品的ee＞95％(H~(?)-NMR)，而天然品的ee依合成品的比旋值计算仅46％。此外还得了表新黄皮酰胺和表桥黄皮酰胺，与母体的差异位于7位的构型。 本文设计及最后采用的合成路线如下：
唐敏[3]2010年在《2-吡咯烷酮类衍生物的合成方法研究》文中研究说明许多有临床价值的天然产物和人工合成的化合物都含有2-吡咯烷酮的基本结构。γ-内酰胺环上取代基结构的改变,使得2-吡咯烷酮类衍生物表现出不同的生物活性,如抗炎,抗肿瘤,抗HIV,抗老年痴呆等等。黄皮酰胺是芸香科黄皮属植物黄皮叶水浸膏中分离得到的有效成分之一,是一类多取代的2-吡咯烷酮类化合物,具有明显的保肝和促智等作用。对这类化合物进行结构改造,具有很好的研究前景。天然多取代的2-吡咯烷酮类衍生物黄皮酰胺的药理作用较广泛,结构上可供修饰的基团比较多。构效关系研究表明,黄皮酰胺结构中7位羟基是一个重要的活性基团。根据生物电子等排原理,本论文对黄皮酰胺结构中7位的羟基进行了结构改造,拟将黄皮酰胺结构7位羟基用氨基替换,设计合成了化合物3-羟基-4-苯基-5-(α-氨基)苄基-N-甲基-2-吡咯烷酮(F1)。在课题组已有的研究基础上,本文打通了以黄皮酰胺酮为原料通过刘卡特反应制备3-羟基-4-苯基-5-(α-氨基)苄基-N-甲基-2-吡咯烷酮(F1)的合成路线。并对合成路线中刘卡特反应的反应温度、物料配比、反应溶剂、反应催化剂等因素进行了考察,优化了反应条件。考虑到3-羟基-4-苯基-5-(α-氨基)苄基-N-甲基-2-吡咯烷酮(F1)的脂水分配系数lgP较小,为了增加其脂溶性,我们通过N-烷基化反应对其侧链上的氨基进行了结构修饰。从取代基的空间位阻和电子效应考虑,我们选择性地合成了6个不同结构类型的侧链N-烷基化2-吡咯烷酮类衍生物。论文就中间体黄皮酰胺酮的制备,刘卡特反应,N-烷基化反应所涉及到的条件进行了考察,并对相关反应机理进行了简单的探讨。本文共计合成了9个新型2-吡咯烷酮类衍生物,以供药理筛选之用。所合成的化合物均为尚未见文献报道的新化合物,其结构均经过元素分析、MS、~1H-NMR、IR分析确证。
李骏[4]2016年在《黄皮叶中八元内酰胺类化学成分的全合成及其初步构效关系研究》文中研究指明现代药理学研究表明,黄皮属植物中五元内酰胺及桥环内酰胺类化学成分具有广泛的生物活性,而八元内酰胺类的生物活性却鲜有报道。为了研究含吲哚环的八元内酰胺类化学成分,本论文设计合成了天然产物(+)-balasubramide及其类似物(+)-norbalasubramide,以反式肉桂醛为起始原料,经三步反应,合成得到(+)-balasubramide(总收率为44%,ee值为>99%)和(+)-norbalasubramide(总收率为57%,ee值为>99%)。同时,为了对该类化合物的生物活性进行研究,并从立体结构上初步分析其结构变化对生物活性的影响,以便进一步了解其构效关系,在内酰胺环6位苯环引入电负性不同的取代基,以取代肉桂醛为起始原料,制备(+)-norbalasubramide的衍生物,总收率为35%-54%,ee值为95%-99%。由于黄皮属植物中五元内酰胺类化学成分立体结构对药物影响较大,为了研究八元内酰胺类化学成分的立体构效关系,就以较易合成得到的(±)-norbalasubramide为代表,利用其内酰胺环上的仲羟基,在手性拆分试剂(-)-薄荷醇氧乙酸的作用下,用化学拆分的方法,制备具有光学活性的(+)-norbalasubramide和(-)-norbalasubramide,拆分步骤产率分别为30.0%和30.7%(以(±)-norbalasubramide计),ee值分别为94%和>99%。该拆分方法简单、温和地制备得到两种对映体,为日后进一步研究该类化合物的立体化学构效关系提供方法学基础。参考黄皮属植物中五元内酰胺类化学成分具有的药理活性类型,通过MTT法与ELISA法,对(+)-balasubramide和(+)-norbalasubramide及其衍生物分别进行了神经保护作用、抗氧化作用、抗脑细胞炎症作用以及细胞毒性试验。实验发现,受试化合物对神经细胞保护作用和抗氧化作用很低,而除了苯环3位上以氯原子取代的化合物(3g)外,其余化合物对脂多糖诱导的BV-2小胶质细胞中炎症因子TNFα的释放有较好抑制作用。其中,(+)-balasubramide与类似物(+)-norbalasubramide的活性相当,说明(+)-balasubramide的3位氮原子上的甲基对活性影响不大。而苯环上以电负性较强的三氟甲基取代的化合物(3c)抗神经炎症作用最强,表明6位苯环上引入取代基的电负性对神经细胞炎症抑制作用影响较大,取代基电负性越大,抗神经炎症作用就越强。同时,通过细胞毒性试验发现,所有受试化合物均无细胞毒性。以上研究结果表明,(+)-balasubramide和(+)-norbalasubramide及其衍生物是一类具有较好抗神经炎症作用且细胞毒性极低的化合物,其中三氟甲基取代的化合物(3c)的抗神经炎症作用较强,是一个较有研究潜力的先导化合物。
薛建军[5]2014年在《黄皮酰胺及其衍生物合成进展》文中认为黄皮酰胺是从传统中药黄皮叶中分离出来的一种天然产物,具有良好的保肝和促智活性。为了给生物学评价提供样品,并进行深入的构效关系研究,科研人员展开了大量的合成工作。先后开发了多条全合成路线,针对其多手性中心和多取代基的特点,合成了其全部16个光学异构体,同时,按照结构剖裂原则合成了一系列简化衍生物。
李行舟[6]2002年在《黄皮酰胺代谢产物及衍生物的合成研究》文中研究指明本论文为深入研究黄皮酰胺类化合物的促智作用机制、构效关系、并寻找更高活性的化合物，完成了黄皮酰胺的主要代谢CM1、CM2的消旋体和光活体的合成，光活表黄皮酰胺的制备以及黄皮酰胺的N取代衍生物和3-O-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-葡萄糖)-黄皮酰胺的合成。(1)从制备N-对甲氧苄基-β-苯基-β-羟基乙胺(L1-3)开始，经L1-3与苯基缩水甘油酸甲酯胺交换、氧化苄羟基制备N-(对甲氧苄基)-N-(苯甲酰甲基)-β-苯基缩水甘油酰胺(L1-9)、L1-9分子内合环制备N-(对甲氧基苄基)去甲黄皮酰胺酮(L1-14)、脱苄、还原羰基、羟甲基化等7步反应，合成了消旋CM1，总收率12％。以邻苯二甲酰基-L-丙氨酸为拆分剂，经与关键中间体L1-14成酯，脱苄后层析分离得到一对非对映异构体，分别还原、脱拆分剂、羟甲基化得到了(-)和(+)CM1。通过消旋CM1的选择性乙酰化，还制备了N-(乙酰氧基亚甲基)去甲黄皮酰胺。(2)从3-O-乙酰黄皮酰胺出发，经脱水制备-3-O-乙酰-△~(5，6)-黄皮酰胺(E-L1-2)，其脱乙酰后双羟基化制备了CM2的两个立体异构体(L2-4a、L2-4b)的消旋体。消旋CM2(L2-4c)是通过只有6位构型与CM2不同的3-O-乙酰-5-羟基黄皮酰胺(L2-5a)的C6羟基构型的反转制备的。C6羟基构型的反转是采用先将此羟基氧化为羰基，然后再还原为羟基的方法实现的。从光活3-O-Z酰黄皮酰胺出发经同样的步骤，制备了CM2(L2-4c)及其异构体L2-4a、L2-4b的光活体。(3)在兰培工作的基础上，选用O-乙酰-R-(-)-扁桃酸为拆分剂，成功的拆分了表黄皮酰胺前体5-(α-羟基苄基)-4-苯基-1-甲基吡咯烷酮(Ⅱ-1)，(-)和(+)Ⅱ-1分别引入3位羟基得到(-)和(+)表黄皮酰胺。(4)通过羟基保护的去甲黄皮酰胺与溴乙酸乙酯缩合后氨解或水解的方法制备了具有去甲黄皮酰胺母核的脑复康类似物(Ⅲ-4和Ⅲ-5)；通过羟基保护的去甲黄皮酰胺与溴乙酰苄胺缩合的方法制备了具有去甲黄皮酰胺母核的奈非西坦类似物(Ⅲ-6和Ⅲ-7)：通过(-)表黄皮酰胺与全乙酰溴代葡萄糖在AgTf催化下反应，制备了3-O-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-葡萄糖)-黄皮酰胺(Ⅲ-12)；本文还尝试了去甲黄皮酰胺的N-丙氨酰衍生物的制备。
郑澄[7]2009年在《双取代酯类吡咯烷酮衍生物的合成方法研究》文中认为黄皮酰胺是芸香科黄皮属植物黄皮叶水浸膏中分离得到的有效成分之一,它是一种吡咯烷酮类化合物。药理学研究表明黄皮酰胺具有明显的保肝和促智作用,它能够诱导小鼠肝细胞色素P450,并且对黄曲霉素B1引起的大鼠肝细胞损伤具有明显的保护作用,还能有效降低四氯化碳引起的小鼠高谷丙转氨酶。同时它还能改善中枢胆碱能系统,具有良好的促智、抗氧化、抗Aβ神经毒性以及抑制tau蛋白过度磷酸化的作用。由于黄皮酰胺的脂水分配系数lgP较小,为了增加其溶解性,改善其药代动力学性质。本课题以消旋黄皮酰胺为先导物,遵循先导物结构优化的基本原则即分子的的多样性、相似性、互补性,对先导物黄皮酰胺的3位及7位羟基进行酯化修饰,设计了12个酯类化合物,其中包括3位单取代酯类黄皮酰胺衍生物6个、3,7位双取代酯类黄皮酰胺类似物6个。论文对不同取代基所涉及的最佳酯化条件进行了详细的考察,根据先导物的结构特征以及各种酰化剂的酰化能力,从实验条件、反应物配比、反应时间、反应温度、反应后处理等方面分别考察了每种酰化剂的最佳酰化条件。所合成的酯类化合物均经过元素分析、MS、1H-NMR、IR分析确证结构。
郑国钧[8]1998年在《黄皮酰胺衍生物及立体异构体等的合成研究》文中研究表明1、通过分离黄皮酰胺酮与(-)薄荷醇氧乙酸反应所生成的两个非对映异构体，进行单晶培养，X光衍射得(-)薄荷醇氧乙酰黄皮酰胺酮的晶体结构，经水解、还原得(-)黄皮酰胺，由此确定了(-)黄皮酰胺的绝对构型为3S，4R，5R，6S。 2、以取代的苯甲醛为原料合成了C6—苯基上取代(p-CH_3，p-Cl，p-Br，m-NO_2，m-Br)的黄皮酰胺、新黄皮酰胺、表新黄皮酰胺衍生物共15个。 3、黄皮酰胺立体异构体的合成 (1)从肉桂酸乙酯经八步反应得到了消旋的黄皮酰胺C-6差向异构体表黄皮酰胺，总收率为5.4％。 (2)以顺式环氧肉桂酸酯为原料经分子内闭环全合成了C3／C4顺式的新黄皮酰胺酮异构体，所得的闭环产物以β-内酰胺和氧烷基化六员环δ-内酰胺为主，而五员环γ-内酰胺的产率较低，与本组以往工作中得到的C3／C4反式异构体在同一条件下环合只得五员γ-内酰胺的结果不同，对此现象进行了解释。 此外又以两种不同的羟基转位的方法(TPP／DEAD法和CsOAc／冠醚的方法)将消旋的C3／C4反式的新黄皮酰胺酮的C3羟基转位得C3／C4顺式的新黄皮酰胺酮异构体。以TPP／DEAD的方法将光活的新黄皮酰胺酮进行C3-OH转位得相应的光活体。酮还原得相应的消旋和光活体的C3／C4顺式的新黄皮酰胺和表新黄皮酰胺。 对某些反应和核磁共振谱进行了讨论。 本论文共合成和鉴定了新化合物74个(包括目的物，中间体和副产物)。 曾探讨多种方法合成C3／C4顺式的黄皮酰胺均未获得预期产物。
李建组[9]2014年在《山黄皮叶中八元内酰胺类化学成分Balasubramide及其衍生物的不对称合成方法研究》文中提出天然产物是新药研究的重要先导化合物来源，有些为药物的设计提供了模板，有些甚至可以直接开发成药物应用于临床。然而，天然产物在自然界的含量有限，而且大多数分离提取工艺很复杂，影响了进一步开发其应用价值。因此，天然产物全合成方法研究，可为含量较低的天然产物提供进一步药理实验的样品，这是深入发掘其生物活性的重要途径；其次，基于模板分子的反应性，合成结构多样化的天然产物类似物，则可发现新型的活性分子。(+)-balasubramide是Hofer从斯里兰卡的黄皮属植物山黄皮中分离得到的一种八元环内酰胺成分。现代药理研究表明，芸香科黄皮属植物提取物中的内酰胺类成分具有重要的药理活性。然而，由于八元内酰胺环的复杂结构以及多个手性位点，迄今为止，只有3篇文献报道balasubramide的合成。本论文以天然产物(+)-balasubramide及其衍生物的合成为研究目标，设计了一条(+)-balasubramide的不对称合成路线，成功合成了高对映选择性的目标产物。本论文的内容主要包括以下三个方面：1.综述了(+)-balasubramide的来源、潜在的研究价值、全合成研究进展以及全合成路线中的关键中间体手性α, β-环氧羧酸酯的合成方法研究现状。2.关键中间体α, β-环氧羧酸酯的合成方法考察。参照文献报道的方法，我们优化了反应条件。首先，在冰浴条件下，以40%H2O2水溶液为氧化剂，使用S-二苯基脯氨醇三乙基硅醚催化一系列的反式肉桂醛及其衍生物环氧化。之后，在室温中条件下，反应液用甲醇冲淡，加入NBS和碳酸钠，最终一锅法合成了一系列α, β-环氧羧酸酯，获得了最高80%的产率和97%ee值。结果表明，一锅法制备α, β-不饱和酯的不对称环氧化以及氧化酯化，是合成α, β-环氧羧酸酯的简单高效的方法。3.目标产物的合成。通过一锅法催化反式肉桂醛及其衍生物环氧化，获得了高ee值的的α, β-环氧羧酸酯。之后，将上述的α, β-环氧羧酸酯与色胺及其类似物作用，得到了prebalamide及其衍生物，再以Yb(CF3SO3)3为催化剂，使prebalamide环合，合成了天然产物(+)-balasubramide及其衍生物。通过优化反应条件，我们获得了较高的收率和对映选择性。其中，(+)-balasubramide的总收率为45%，ee值为97%。
李南[10]2007年在《2-取代酯类黄皮酰胺衍生物的合成及其抗老年痴呆作用研究》文中提出黄皮酰胺是从云香科黄皮属植物黄皮叶水浸膏中分离得到的七种有效成分之一,药理研究发现黄皮酰胺能明显增强海马齿状回突触的传递功能,抗急性脑缺氧;对四氯化碳引起的小鼠高谷丙转氨酶有明显的抑制作用,是一个潜在的促智药物和保肝药物。本文以消旋黄皮酰胺为先导物,遵循先导物结构优化的基本原则即分子的多样性、相似性、互补性,对先导物黄皮酰胺的结构进行修饰,设计合成了14个酯类目标化合物,包括6个2位取代酯类黄皮酰胺酮类化合物、5个2位取代酯类黄皮酰胺类化合物和3个2、7位取代酯类黄皮酰胺类化合物,并对所得化合物的生物活性进行初步研究,希望找到生物活性更强的化合物。论文对羟基进行酯化修饰所采用的酰化剂及酰化反应条件进行了研究和摸索。在酰化剂的选择方面,综合考虑酰化剂的酰化能力、价格条件、获取途径、反应机理、副产物等方面的因素,分别选用了酰氯、酸酐、异氰酸酯等作为酰化剂;对酰化反应的不同条件如反应物料摩尔比、反应温度、反应时间、催化剂选择、反应后处理等进行了详细的研究,通过多次摸索优化了酰化反应条件。所得14个目标化合物均经IR、1H-NMR、MS和元素分析确证结构。初步体外抑制乙酰胆碱酯酶活性及降转氨酶和黄疸指数活性的筛选结果表明,本论文合成14个目标化合物对乙酰胆碱酯酶几无抑制作用,降转氨酶和黄疸指数活性也不明显。进一步采用其他活性评价指标测试以上化合物的抗老年性痴呆作用的工作正在进行中。
参考文献：
[1]. Lansiumamide B及其衍生物的合成与抑菌活性[D]. 连增维. 福建农林大学. 2016
[2]. 薪黄皮酰胺、桥黄皮酰胺以及它们的光学异构体和衍生物的合成[D]. 黄道飞. 中国协和医科大学. 1990
[3]. 2-吡咯烷酮类衍生物的合成方法研究[D]. 唐敏. 广东药学院. 2010
[4]. 黄皮叶中八元内酰胺类化学成分的全合成及其初步构效关系研究[D]. 李骏. 广东药科大学. 2016
[5]. 黄皮酰胺及其衍生物合成进展[J]. 薛建军. 济宁医学院学报. 2014
[6]. 黄皮酰胺代谢产物及衍生物的合成研究[D]. 李行舟. 中国协和医科大学. 2002
[7]. 双取代酯类吡咯烷酮衍生物的合成方法研究[D]. 郑澄. 广东药学院. 2009
[8]. 黄皮酰胺衍生物及立体异构体等的合成研究[D]. 郑国钧. 中国协和医科大学. 1998
[9]. 山黄皮叶中八元内酰胺类化学成分Balasubramide及其衍生物的不对称合成方法研究[D]. 李建组. 广东药学院. 2014
[10]. 2-取代酯类黄皮酰胺衍生物的合成及其抗老年痴呆作用研究[D]. 李南. 广东药学院. 2007