摘要：细菌导致β-内酰胺抗生素临床使用的严重限制，β-内酰胺酶抑制剂和这些抗生素的组合有效地解决了这个问题。近年来，欧洲和美国在新型复合抗生素的开发中发展迅速，特别是近两年来，FDA已迅速批准了两种新的β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复合抗生素，这大大缓解了目前没有可用于细菌的药物。中国制药公司基于现有的β-内酰胺类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂进行了更多的研究，目前，许多制药公司已经在复合抗生素的开发方面投入了大量的研究。本文介绍了我国外复合抗生素的研究和开发，研究和开发内容和开发的要求，政府对抗药性抗生素开发的政策给予鼓励，并分析了我国抗生素的缺点，为中国合理开发此类抗生素提供参考。
关键词：细菌；β-内酰胺类抗生素；β-内酰胺酶抑制剂；复方抗生素、
引言
随着细菌的繁衍，患者将因抗药性感染的诱导而面临无毒可用性的困境。β-内酰胺类抗生素的死亡风险逐渐增加，但只有少数新型抗生素具有杀菌强，副作用低，使用范围广，临床疗效好特点，但这类抗生素的应用和滥用已得到广泛应用。β-内酰胺酶的产生是细菌对BL抗性的主要原因，β-内酰胺酶抑制剂的出现有效地解决了这一迫切需要。20世纪80年代，GSK的复合抗菌药阿莫西林和克拉维酸钾被列入销售清单30多年，证明BL和BLI合理处方是解决细菌问题的有效手段之一。
一、复方抗生素研发情况
β-内酰胺酶可通过水解BL的β-内酰胺环而引起这些抗生素的失活，抑制β-内酰胺酶是保护BL抗菌活性的有效方法。而寻找新的BLI和/或新BLI / BL已经进入我国外临床研究阶段，获得了25条信息，其中，9条信息来自中国，16条信息来自外国。
复方抗生素的情况。受到FDA抗生素研发激励和政府对新型抗生素的支持的鼓舞，我国制药公司正在加速开发新的BLI和/或新的BLs，这与经典的自杀式BLI不同，进入临床研究的大多数BLI是非β-内酰胺类（例如二氮杂环辛烷和有机硼酸盐），这些新的BLI具有长效性，广谱抗性，不会诱导β-内酰胺酶的产生。据报道，新发现的BLI化合物如avibactam，vaborbactam和relebactam具有抗菌谱，具有药物代谢和临床效果的特点，在不同的β-内酰胺酶亚型选择中具有优势。
二、我国复方抗生素研发的不足
近年来，在中国独立开发的BLI / BL复合制剂的用量不断增加，涉及多种处方和多种比例。虽然我国许多公司都致力于复合抗生素的研发，但是也存在着许多的问题。根据近年来批准的复方抗生素的情况，CDE专家对我国现有的问题进行了详细分析，具体如下：
过去广泛地解释抗微生物适应症，例如呼吸道感染。但是，下呼吸道感染包含多种传染病，不同传染病的病理生理学也不尽相同，而临床确诊也不同。因此，它不能分为下呼吸道感染或上呼吸道感染。此外，不同症状的病原体的流行病学和细菌也不同，适应症的定位尚不清楚，不可能合理设定临床试验入院和出院的标准，因此不能反映单侧化合物患者的真实疗效。
使用和剂量未正确选择。对于片面追求双盲，使用和使用未经授权更改，在我国复方抗生素的临床试验中，药物用量和剂量相对随机，其中大多数是根据单药制剂或类似化合物制剂的用法和剂量设计的，不考虑影响细菌和疾病严重程度的因素，并且没有科学依据。
临床试验的参考数据不足，没有单一药物，存在安全问题，没有得到重视和分析。我国复方抗生素的研究和开发尚未全面，系统地开展临床前药理作用，药代动力学和安全性研究，导致临床试验参考文献：较少，当出现新的安全问题时，无法根据有限的临床前研究数据分析新安全问题的原因。
同时，应用多种比例，但缺乏足够的依据和系统，全面的临床研究。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆我国复合抗生素大多由上述BL和BLI组成，同一品种有多种比例，处方和比例更随机，问题的基础尚不清楚。
三、我国复方抗生素的开发建议
“限制性限制令”颁布后，近年来我国对此类药物的研发工作锐减，但临床需求仍然在扩大，发达国家复合抗生素的研究与开发，如欧洲和美国最近变得活跃起来，为加强BLI抗生素组合制剂的注册管理，规范其注册技术要求提供了基础，CFDA制定了“β-内酰胺酶抑制剂抗生素复方制剂技术评价原则”。鉴于上述我国复合抗生素研究的不足，笔者提出以下开发建议仅供参考。
（1）在项目建立方面：必须以实际临床药物需求为基础。利用该化合物的协同作用，我们必须考虑到所提出的处方抗生素具有广泛的抗药性，主要是由细菌产生的β-内酰胺酶引起的；处方的抗生素和酶抑制剂的药代动力学特征应基本一致，以确保两种药物在体内的协同作用。
（2）临床研究：根据我国的现状，不同的疾病应用不同的抗生素，同时也有不同的评价标准。最新的“抗菌药物药代动力学/药效学研究技术指南”和“抗菌药物断点原理技术”要求考虑人体，细菌和抗生素之间的关系。根据类似原则，当问题发生时应该由该领域的专家密切关注和组织问题，并与CDE专家会议进行讨论。此外，市场需要进一步研究，以确定复合抗生素是否存在新的安全性问题，例如新的细菌和机制的出现。
（3）临床应用：最近，对已批准上市的复方抗生素进行了综述。据信，随着临床实验的发展，两种产品规格的适应症将随着临床试验更加的精确。因此，固定剂量组合抗生素规范的“适应症和用法”中的一段描述：为了减少抗性细菌的产生并保持固定剂量组合抗生素和其他抗菌药物的有效性，固定剂量组合抗生素只能用于证实或强烈怀疑由敏感细菌引起的感染。
结束语
在抗药性细菌的威胁下，FDA和CFDA在2017年发布了一系列抗微生物药物开发指南，鼓励制药公司开发抗菌药物，并为创新抗生素提供全面指导，BLI / BL在抗感染领域发挥着重要作用。新的BLI的新型复合抗生素仍将是抗生素研究的重点，因为各种非BL输入和风险的开发更高，产量更低。但是，如果盲目大量开发，不仅会加剧抗生素的滥用，还会造成更严重的抗药性问题，浪费大量的人力，物力和财力，抗生素的开发应规范化，并根据临床的实际需要，有针对性地开发不同适应症，不同病原体和不同用户的复合抗生素，寻找新的抗酶BLI和/或新的抗性细菌BL是复合抗生素开发的未来方向。例如，新批准的ceftolozane /他唑巴坦对于假单胞菌混合感染是有效的，并且头孢他啶/ avirbate可用于治疗多药抗性肠杆菌科细菌感染，两者都获得了FDA的快速批准，这提高了抗菌药物开发的信心。政府的财政和政策支持（如减税，简化审批程序，尽快批准健康保险清单）是促进新抗生素或复合抗生素发展的有利措施。
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作者简介 武海鹏（1985-），男，汉族，山东潍坊人，硕士研究生，工程师，主要从事药物中间体的研发工作。
论文作者:武海鹏
论文发表刊物:《基层建设》2019年第18期
论文发表时间:2019/10/9
标签：抗生素论文; 细菌论文; 复方论文; 内酰胺论文; 药物论文; 我国论文; 剂量论文; 《基层建设》2019年第18期论文;