（1福建中医药大学 福建福州 350122）
（2福建中医药大学附属康复医院 福建福州 350003）
【摘要】目前对于神经退行性疾病尚无完善的治疗措施，其发生主要包括炎症反应、局部组织微循环缺血性缺氧、神经元凋亡坏死、过氧化物和自由基大量产生等。SIRT1当前在许多生命过程中发挥重要作用。本文首先概述了SIRT1的生物结构学分析与功能，分析了SIRT1表达和活性的调节方式，并从帕金森病(PD)、阿尔兹海默症(AD)、脑卒中等三个方面阐述了SIRT1在神经退行性疾病的研究进展。
【关键词】SIRT1；神经退行性疾病；帕金森病；阿尔兹海默症；脑卒中
【中图分类号】R174 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231（2016）05-0007-02
神经退行性疾病是一种常见的中枢神经系统损伤性疾病，致死率与致残率高，给患者身心造成多重打击[1]。当前神经退行性疾病主要包括帕金森病(PD)、阿尔兹海默症(AD)、脑卒中等。引起神经退行性疾病的主要机制包括DNA损伤、谷氨酸兴奋性毒性、促凋亡因子的调节、氧化应激的产生等[2]。沉默信息调节因子2(silent information regulator 2，Sir2)是一种依赖于NAD+的去乙酰化酶，能够推迟哺乳动物年龄相关的疾病，也包括神经退行性疾病。在哺乳动物基因组中，目前证实存在7种Sir2同系物(SIRTs 1-7)，其中SIRT1是Sir2最同源的同系物。SIRT1在脑组织中的表达明显高于其他器官，其能调控许多不同的生理过程，也在许多神经代谢性疾病中发挥神经保护作用[3]。本文综述了SIRT1在神经退行性疾病的研究进展，现报告如下。
1.SIRT1的生物结构学分析与功能
1.1 SIRT1的生物结构学分析
当前Sir2在基因沉默、代谢调节、基因组稳定性、细胞寿命中具有重要作用，人类有7个Sir2同源基因，其中SIRT1与酵母菌Sir2同源性最高[4]。通过生物结构学分析，SIRT1基因位于人染色体的10q21.3，长度约为33.72kb，cDNA序列可编码氨基酸大约747个，翻译后的SIRT1蛋白质相对分子量大约81kda。
1.2 SIRT1的生物学功能
通常第三类组蛋白去乙酰化酶被称为沉默信息调节因子2类蛋白(SIRTs)。SIRTs可以抑制基因组的转录，在能量限制引起的长寿效应中扮演重要角色，也可上调与能量代谢和促存活机制相关蛋白的表达。相关研究表明去乙酰化酶SIRT1能使FOXO1的乙酰基发生去乙酰化作用，从而使氧化应激过程得到抑制，减少了细胞的损伤[5]。
2.SIRT1表达和活性的调节
目前对神经退行性疾病分子代谢调控的研究尚不明确。SIRT1在哺乳动物组织中广泛表达，具有很强的NAD+依赖的组蛋白脱乙酰基酶活性，有利于保持基因组的稳定性，从而参与能量代谢调节过程，同时具有延缓衰老及延长生命的作用。当前SIRT1表达和活性的调节主要分为上调与下调两个方面，（1）上调：能量限制和细胞应激可以增加E2F1的转录活性并上调SIRT1的表达，哺乳动物细胞营养支持缺乏可以激活FOXO3α并增加SIRT1的表达。SIRT1也可以去乙酰化E2F1并且抑制其转录活性，SIRT1去乙酰化FOXO1也可增加其转录活性[6]。（2）下调：HIC1为一个转录抑制因子，可抑制SIRT1基因的转录活性。PPARγ与SIRT1的启动子进行结合也抑制SIRT1的表达。而SIRTI抑制炎症是依赖SIRTI转录沉默环氧化酶2(COX-2)，可抑制环氧化酶的活性的通路，进而减少炎症反应，对脑神经有一定的保护作用。
3.SIRT1在神经退行性疾病的研究进展
随着对沉默信息调节因子相关酶研究的深入，当前对SIRTI的认识也在不断的加深。
3.1 缺血性卒中
缺血性卒中是一种常见的神经系统疾病，临床治疗难度很大，通常使用组织纤溶酶原激活物(tPA)治疗，但不良反应较多，化学或者生物制剂作用是调节神经元死亡和存活的关键分子[7-8]。SIRT1在介导的神经保护作用中发挥重要作用，SIRT1活性的抑制剂可以阻断缺血预处理的保护作用，同时SIRT1的活化可减轻缺血性神经损伤，SIRT1对于NAD+引起的神经保护作用有重要作用，SIRT1敲除减弱了NAD+在神经元兴奋性毒性损伤中介导的保护性作用[9]。
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3.2 阿尔兹海默症
在阿尔兹海默病(AD)动物模型中，高表达SIRT1能减少脑内的β淀粉样蛋白(amyloid-β，Aβ)，可通过脱乙酰基作用抑制p53蛋白，也可通过脱乙酰基作用抑制凋亡激活蛋白FOXOs，促进细胞生存，使神经元免于凋亡[10]。FUS蛋白病是一组致命性、累及多种神经元的神经退行性疾病。目前，已经在FUS蛋白病的病例中发现50多个FUS基因的突变。SIRT1蛋白可以直接定位到线粒体中，过多定位到线粒体中可引发线粒体损伤，最终导致神经元细胞的死亡，并且提示线粒体损伤有可能成为治疗SIRT1蛋白病的新靶点。患阿尔兹海默氏病（AD）的主要遗传风险因子是胆固醇运输蛋白质ApoE4，大约有20.0%的人天生携带ApoE4，ApoE4和抗衰老蛋白SirT1之间也存在联系。
3.3 帕金森病
除了直接的保护作用外，SIRT1还调节一些其他的神经保护剂的保护作用[11]。SIRT1通过控制大鼠神经元特异性的烯醇酶(NSE)启动子过表达人类的SIRT1，有利于在PD疾病中发挥重要作用，可能是由于NAD+缺乏引起的有害作用中和了SIRT1的神经保护作用。并且SIRT1可通过去乙酰化作用使Ace-p53去掉乙酰基，从而发挥抑制细胞凋亡，促进细胞存活的作用[12]。通过检测帕金森病的炎症因子以及细胞凋亡情况，我们发现SIRT1对其干预作用明显，能够抑制促炎因子的水平，并能减少脑细胞凋亡，改善了帕金森病的微环境，为帕金森病的恢复提供了有利条件。
总之，SIRT1在神经退行性疾病中具有重要的调控作用，可以通过去乙酰化作用调控各信号通路的表达，从而减少凋亡实现对神经的保护作用。
【参考文献】
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论文作者:苏清平1,薛偕华2
论文发表刊物:《心理医生》2016年5期
论文发表时间:2016/8/3
标签：神经论文; 作用论文; 性疾病论文; 乙酰论文; 蛋白论文; 神经元论文; 活性论文; 《心理医生》2016年5期论文;