沈菲 李铭玉 魏嵋 审校
（四川医科大学中西医结合学院 646000）
摘要:酒精性肝病作为全球性常见疾病，发病率高，后期预后差；国内外专家学者对该病机制进行了大量研究：现代医学主要从炎症反应、氧化应激、肠源性内毒素、炎性介质和营养失衡、代谢紊乱等方面进行阐述，取得了实质性突破。祖国医学借用现代生物学对该病发病机制也有一定突破；本文拟通过查阅文献、综合归纳，总结中医药对酒精性肝病机制研究进展，为中药治疗该病提供切实、可靠的理论依据。
关键词：酒精性肝病；中药；机制研究
酒精性肝病是指长期大量饮酒所致的肝脏疾病。初期通常表现为脂肪肝，进而可发展为酒精性肝炎、酒精性肝纤维化和酒精性肝硬化，甚至严重酗酒时还可诱发广泛的肝细胞坏死甚至肝功能衰竭。ALD的发病机制非常复杂，乙醇及其衍生物的代谢过程中直接或间接诱导的炎症反应、氧化应激、肠源性内毒素、炎性介质和营养失衡、代谢紊乱是ALD发生的主要原因。目前有人针对ALD提出了“二次打击”假说[1]:酒精因素作为初次打击，通过氧化应激促使反应性氧化物增加，而诱发肝脏脂肪聚集；第二次打击是内毒素 (LPS)介导的低水平肠源性内毒素血症,致使脂肪肝发生炎症、坏死和纤维化。对酒精性肝病的治疗，现代医学主要采取脱因、对症及综合治疗，疗效不甚理想，而祖国医学在遵循整体观念及辨证论治的基础上，运用中医药采用清热利湿、健脾疏肝、活血化瘀等多种手段进行酒精性肝病的防治，收到良好效果，显示出可喜的前景。近年来，国内外学者对中医药防治酒精性肝病进行了一系列实验研究，对其作用机制已有了初步认识，归纳起来主要有以下几个方面：
1增强代谢酶活性，加强首过效应
酒精中的有效成分主要为乙醇，长期大量饮酒将对肝细胞造成不同程度的损伤。乙醇在人体中的代谢主要依靠3条系统[2]：乙醇脱氢酶、 过氧化氢酶、 微粒体乙醇氧化代谢系统，其中ADH作为主要系统首先将乙醇氧化分解为乙醛，乙醛经乙醛代谢酶转化为乙酸，乙酸分解为CO2和水排出体外。白藜芦醇[3]（Res‐veratrol ，Res）作为中药虎杖的主要成分之一，可改善酒精性肝病大鼠肝脏的病理变化，降低了脂质与炎性反应，机制已被证实与其强大的生物学活性有关，Res能够提升人外周血淋巴细胞 ALDH２mRNA 的表达[4] ，显著地升高了肝脏组织 ALDH２活性,高表达的肝脏ALDH２将促使肝脏酒精代谢过程中乙醛的排出，改善了乙醛聚集导致的肝损伤。玉米肽[5]解酒机制可能为玉米肽中疏水性短肽激活ADH3,显著提高血清中丙氨酸、亮氨酸的浓度，产生稳定的辅酶NAD +，以维持正常的三羧酸循环，从而起到了醒酒作用，促进乙醇的代谢。
2 抑制氧化应激,减轻肝脏损伤
2.1 减少活性氧及活性氮产生
ROS是细胞能量代谢的副产物，损伤核酸、蛋白质、脂质及其他细胞组分。 同时长期酗酒能诱导iNOS合成，过量的NO进入线粒体， NO结合细胞色素C氧化酶上的亚铁血红素位点，抑制呼吸链活性，使ATP合成减少，ROS合成增加，进一步造成慢性肝脏损伤。
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2.2 抑制脂质过氧化，强化抗氧化作用
酒精代谢导致的氧化应激可产生一系列的级联反应,导致肝脏细胞的进一步损伤。 氧化应激可导致脂质过氧化。ROS与生物膜的磷脂、酶和膜受体相关的多不饱和脂肪酸的侧链及核酸等大分子物质起脂质过氧化反应形成 脂质过氧化产物如丙二醛和4-羟基壬烯酸，从而使细胞膜的流动性和通透性发生改变,最终导致细胞结构和功能的改变。而乙醇进入人体内的氧化过程又造成了大量可干预肝脏损伤的内源性抗氧化物质，如谷胱甘肽酶、过氧化物歧化酶、S-腺苷甲硫氨酸的减少，导致损伤进一步加重。
2.3 阻断肠源性内毒素及其相关因子对肝脏的损害
在正常情况下革兰氏阴性细菌和内毒素主要存在于回肠和结肠中，当肠壁具有保护以及屏障作用时，可以阻止大量的内毒素释放入血。长期大量酒精浸润易造成肠粘膜损伤导致内毒素进入血循环，在血循环过程中被游离和固定的单核细胞清除。Kupffer（KC）本质是肝脏的巨噬细胞，它一方面可以清除LPS（吞噬）；另一方面可以激活LPS（分泌），并通过多种途径对肝脏造成损伤。其机制是LPS 与KC 的表面CD14受体结合后激活NF-κB，导致内源性促炎性细胞因子TNF-α，IL-1β的释放，炎性细胞浸润，致使肝细胞受损、坏死，导致HSC活化增殖。
3 展望
总之，中医药防治ALD已经越来越得到社会的承认，近年来也不断有一些新的研究成果报道，对其作用机制的研究也在逐渐深入，成为该领域研究热点。然而，这些研究虽然可以在一定层面上揭示中医药防治ALD的作用及机制，但总体来说，还不够明确，不够深入，尤其还未能很好地寻找到产生这些作用的物质基础。为此，我们有必要更好地运用现代医学科学手段尤其是分子生学手段对中医药防治ALD作用机制进行深入研究，为中医药防治ALD提供更加确切的数据及支撑点，最终为该领域新药的开发研究奠定良好的基础。
1、中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.酒精性肝病诊疗指南（2010年修订版）中华肝脏病杂志,2010,18(3):167-170）.
2、邱萍，李相，等.酒精性肝病发病机制研究的新进展[J].中国药理学通报,2014, 30(2):160-163.
3、黄丙清,邱 香,等.ALDH２在白藜芦醇改善大鼠慢性酒精性肝损伤中的机制[J].华中科技大学学报（医学版）,2015,2(44):37-41.
4、Yan Y，Yang JY ，Mou YH，etal．Differences in the activitiesof resveratrol and ascorbic acid in protection of ethanol‐in‐duced oxidative DNA damage in human peripheral lympho‐cytes［J］．Food Chem Toxicol,2012,50(2),168-174.
5、郭辉，何慧，等. 玉米肽对小鼠酒后肝脏乙醇脱氢酶活力的影响及醒酒机理[J]. 食品科学，2011,11（32）：265-269.
论文作者:沈菲 李铭玉,魏嵋 审校
论文发表刊物:《中国医学人文》2016年1月第1期
论文发表时间:2016/4/14
标签：肝脏论文; 肝病论文; 内毒素论文; 机制论文; 乙醇论文; 损伤论文; 酒精性论文; 《中国医学人文》2016年1月第1期论文;