乳腺癌为女性常见恶性肿瘤，近年来随着分子生物学发展进程的不断推进及临床医学对乳腺癌病生理机制研究的不断深入，关于细胞因子与乳腺癌的发生、发展关系的研究成为临床研究的热点。那么低氧诱导因子-1α（HIF-1α）的表达与乳腺癌的发生、发展有啥关系呢？
（一）HIF-1α是什么？
HIF-1α是目前发现的唯一一个于缺氧状态下进行活性发挥的具有特异性的转录因子，于哺乳动物细胞中广泛存在，在多条细胞信号通路中发挥了重要的参与作用，为介导缺氧信号的转导中枢。同时，HIF-1α能够结合β亚基，形成二聚体复合物，并通过其转录活性对众多下游靶基因的表达进行调控，在血管生成、细胞凋亡、低氧适应、免疫应答等多种反应中发挥了重要的参与作用[1]。
（二）HIF-1α与恶性肿瘤的关系
细胞的过度增值是恶性肿瘤发生的基础条件，而肿瘤细胞增值过程中需要消耗大量的氧，因此低氧是实体肿瘤微环境的基本特征之一。HIF-1α作为人体细胞的转录调节因子，能够通过对调控基因中缺氧反应元件下游基因合成的识别、结合，而对肿瘤血管的生成及肿瘤浸润、淋巴结转移等发挥调节作用[3]。
（三）HIF-1α与乳腺癌发生、发展的关系
HIF-1α不仅参与了生物体正常生理的调节作用机制，且对肿瘤的发生、发展均具有调控作用。
HIF-1α与乳腺癌的发生：相关研究报道证实，高达60%的乳腺癌肿瘤组织中存在缺氧（即氧含量＜0.01%）和低氧（即氧含量＜1%）区域，且新生毛细血管形成是肿瘤生长、侵袭的必备条件，而HIF-1α可通过对血管内皮生长因子受体（VEGF）水平的上调而发挥促肿瘤血管生成的作用。因此，HIF-1α在乳腺癌的发生中发挥了促肿瘤血管生成的作用机制[2]。有研究学者研究HIF-1α基因多态性与乳腺癌发生的关系中运用Meta分析法予以分析，结果证实HIF-1αC1772T基因隐性模型增加了乳腺癌的发生风险。有研究对比分析了HIF-1α在乳腺癌组织及乳腺正常组织中的表达，结果发现乳腺癌组织中HIF-1α的阳性表达率为69.09%，而乳腺正常组织中均为阴性表达，组间比较差异有统计学意义（P<0.05），证实HIF-1α与乳腺癌肿瘤生长及增殖密切相关[3]。
HIF-1α与乳腺癌的发展：肿瘤的发展包括肿瘤组织的生长、浸润及转移三大过程，该过程是多细胞、多因子共同参与的复杂过程。而在乳腺癌肿瘤组织的生长、浸润及转移三大发展过程中，HIF-1α将激发肿瘤细胞增殖、增加耐药性、增强浸润能力、增强转移能力等一系列适应性应答反应，促进乳腺癌病情的发展。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆相关研究学者在研究HIF-1α与乳腺癌癌组织生长、浸润及转移的关系中，发现乳腺癌TNM分期Ⅲ期患者HIF-1α阳性表达显著高于Ⅰ期、Ⅱ期患者（P<0.05），低分化患者高于高、中分化患者（P<0.05），淋巴结转移患者高于无转移患者（P<0.05）；肿瘤组织浸润深度T3+T4患者高于Tis+T1和T2的患者（P<0.05），说明乳腺癌组织中HIF-1α的表达与乳腺癌肿瘤组织的生长、浸润及转移密切相关，与乳腺癌患者的病情密切相关[4]。
（四）基于HIF-1α的乳腺癌分子靶向治疗
随着分子生物学靶向治疗技术发展进程的不断推进，分子靶向治疗凭借其定位准确、特异性好、针对性强、毒副反应较少等优点为乳腺癌的临床治疗开辟了新的路径。而在HIF-1α的表达与乳腺癌发生、发展关系的基础上，基于HIF-1α的乳腺癌分子靶向治疗为乳腺癌的临床治疗开辟了新的路径。在该研究领域中，人长菱家族基因RHBDF1能够抑制乳腺癌HIF1α的表达。大量文献研究发现RHBDF1与乳腺癌的组织中HIF1α的水平呈正相关，且与患者乳腺癌恶化程度及不良预后呈正相关；相关课题研究小组通过分子、细胞生物学方法，在乳腺癌细胞模型中探讨了RHBDF1促进HIF1α稳定性的机理，揭示了RHBDF1抑制HIF1α氧非依赖降解的机制，为乳腺癌的治疗开辟了潜在的新药物靶点。
（五）乳腺癌患者HIF-1α检测的重要性
随着乳腺癌发病率的日趋升高，已成为威胁女性生存治疗的重要疾病因素。而细胞癌变是多基因参与、多因子反应、多阶段交替的极其复杂过程，如何在这一复杂过程中寻找有价值、有代表、有指导意义的生物标志物则是提高临床治疗效果、改善患者预后的关节[8]。目前，国内外诸多研究报道从分子生物学的角度探讨了HIF-1α的表达与乳腺癌发生、发展及预后的关系，以期为该病的临床治疗寻找更灵敏、更可靠的靶向生物标志物，进而开辟新的治疗路径。
（六）乳腺癌肿瘤组织HIF-1α的检测方法
乳腺癌肿瘤组织HIF-1α的检测采用免疫化学SABC染色，主要操作步骤包括洗载玻片、包埋组织、切片、捞组织、脱蜡、抗原修复、血清封闭、加一抗、加二抗、加SABC、加显色剂、复染、脱水、封片。
上述为HIF-1α的表达与乳腺癌发生、发展关系的介绍，通过其检测可为乳腺癌的诊断、治疗及预后评估提供参考。
参考文献
[1]王鸿康，李鸣，辛亮，谢隽，易呈志，刘鹏.乳腺癌组织中血氧含量与缺氧诱导因子-1α、微血管密度的相关性[J].肿瘤防治研究，2015，42（10）：993-996.
[2]张燕，郭爱萍，张晓君，陈曦.三阴性乳腺癌组织PD-L1和HIF-1α表达临床意义[J].中华肿瘤防治杂志，2018，25（18）：1303-1307.
[3]杨红敏.HIF-1α、ToPo-Ⅱ、Ki-67在乳腺癌组织中的表达研究[J].现代医药卫生，2019，35（01）：114-116.
[4]葛忠耀，田寅，王博，胡少军，尹佳新，刘应红，徐雷.SIRT6和HIF-1α在三阴性乳腺癌中的表达及临床价值[J].医学信息，2019，32（05）：95-97.
论文作者:李智泉
论文发表刊物:《航空军医》2019年8期
论文发表时间:2019/9/23
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