周丽 郭百海(通讯作者)
（甘肃酒泉市人民医院 甘肃 酒泉 735000）
【摘要】 目的：探讨小剂量尿激酶联合依达拉奉在颈部动脉血管介入加压灌注治疗错过溶栓时机的脑梗死的临床治疗价值和安全性，以寻求错过溶栓时机脑梗死的最佳治疗方式。方法：选取2010、3-2014、3在我院诊断为急性脑梗死（发病时间6-24小时）60例患者，随机分为治疗组和对照组，每组30例患者，治疗组为颈动脉介入加压灌注治疗组，对照组为常规内科治疗；观察治疗后第1、3天治疗组和对照组的神经功能缺损（NISHH）及治疗后第3、7天日常生活能力(BI)改善程度。结果：治疗组较对照组治疗后第1、3天神经功能缺损和第3、7天日常生活能力改善程度均优于对照组（P﹤0.05）。结论：用小剂量尿激酶联合依达拉奉对错过溶栓时机的脑梗死颈部动脉内介入加压灌注治疗可有效改善患者神经功能缺损、提高日常生活能力，提高了患者疗效、经临床应用安全可靠，值得在临床推广。
【关键词】 小剂量尿激酶；依达拉奉；急性脑梗死；动脉介入；加压灌注
【中图分类号】R453 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2015）24-0186-02
急性脑梗死是一种具有高发病率、高致残率、高死亡率的特征的脑血管病，日益引起家庭和社会的重视，目前循证医学研究认为脑梗死发病后3-6小时内药物治疗最有效的方法为动静脉溶栓治疗，但是由于很多原因大多数患者不能够及时在3-6小时之内送到有条件溶栓的医院。本课题就是基于以上的情况下，以目前医学界较关注的“缺血半暗带”为理论基础，随机选取我院2010年3月-2014年3月的发病后6-24小时错过溶栓治疗时机60例急性脑梗死患者，随机分为随机分为治疗组和对照组，来进行临床疗效、安全性等方面进行研究，取得了较好的临床效果。
1.资料和方法
1.1临床病例和分组
⑴治疗组：60例入选患者诊断均符合1995年全国第四届脑血管病会议诊断标准[1]。随机的30例患者作为灌注治疗组符合下列条件：①急性脑梗死发病后6-24内入院者。②灌注治疗前BP﹤180/110mmhg者。③无出血性疾病史、无消化道溃疡史、无严重心、肝、肾疾病史。④头颅CT排除颅内出血和大面积脑梗死（直径≥5cm或梗死超过一个脑叶）。⑤征得患者家属同意并签字。本组男25例，女5例；年龄31-78岁，平均为60岁；灌注治疗时间范围为发病后6小时-24小时；⑵对照组：随机的另外30例发病后6小时-24小时入院者作为对照组，给予急性脑梗死的常规治疗。其中男22例，女8例，年龄范围36-77岁，平均为62岁。⑶治疗组与对照组比较，患者血压（BP）、血糖（GLU）、心肌缺血（ST-T改变）、血脂（总蛋固醇TC）、体重指数（BMI）、年龄、性别、抽烟、喝酒、发病时间，两组无显著差异（P＞0.05）。
1.2治疗方法
用改良式Selding’s技术经皮穿刺股动脉，用美国GE公司生产的大型数字血管造影机在全脑血管造影的基础上，结合头颅CT及临床体征确定引起临床症状的血管为“责任”血管，将4-5F的椎动脉造影管插入相应的“责任”血管将0.9%NS 100ml+尿激酶10-30万单位和0.9%NS100+依达拉奉30mg用10ml注射器加压推入“责任”血管，在椎动脉速度压力稍小，药物注入时间控制在30分钟之内，并注意观察患者生命体征及是否有不良反应发生。术后给予和对照组一样的常规治疗，监测生命体征24小时。
1.3 观察指标和疗效评价方法
⑴采用第四届全国脑血管病会议通过的“脑卒中患者临床神经功能缺损评分（NISHH）和日常生活能力评分（BI）标准” [2]。NISHH和BI评分采用两位主治以上医师双盲评分，然后取平均值判定。⑵所有病例治疗前后头颅TCD和CT检查，比较脑血流动力学和梗死面积的大小变化。
1.4 统计学方法
所有资料由计算机应用SPSS11.5版本软件包处理，计量资料数据以x-±s表示，将治疗组和对照组在治疗后各组均数的差别采用t检验进行统计学处理进行统计学处理。
2.结果
2.1 脑血管造影
结果：颈内动脉狭窄并斑块形成者18例，大脑中动脉狭窄并斑块形成者5例，椎-基底动脉狭窄者7例，以上部分病例可合并两处以上狭窄，脑血管造影未见异常者3例。灌注治疗后部分病例再次脑血管造影后在其毛细血管期染色明显加深。
2.2 神经功能缺损
评分（NISHH）:将治疗组和对照组在加压灌注治疗后第1天、第3天神经功能缺损评分（NISHH）比较，按ɑ=0.05水准，有显著的统计学意义（P﹤0.05）（见下表1）。
研究组和对照组神经功能缺损评分（NISHH）比较（表1）
2.4 TCD和CT的评价：灌注治疗后所有病例经TCD检查，血流速度均较灌注治疗前明显增快。通过CT比较灌注治疗前、后梗死灶无明显变化，也未出现颅内出血。
3.讨论
3.1 灌注治疗的临床价值
神经细胞对缺氧极为敏感。实验证明、如果脑局部血流量不低于正常值的50%，脑神经功能不受明显影响，如果低于40%，将有典型的偏瘫或失语等神经功能障碍，若此时能采取适当的治疗措施提高或维持局部脑血流量达到50%以上，则可使脑神经功能损害迅速恢复[3、4]。国内外的研究表明：这一切的研究理论基础都是基于“缺血半暗带”基础之上的。缺血半暗带（ischemic peunumbra,IP）是在1981年由Astrup[5]首先发现并提出的，认为在局灶性脑缺血后，梗死分为中心坏死区和周边血流低灌注区，周边低灌注区具有仅能存活数小时；如处理及时正确，该区域的神经元损伤是可逆的，这就是所谓的IP。20多年来，对于缺血性脑血管病的治疗几乎主要集中在如何保护IP，阻止其发展成为不可逆的缺血损伤这个领域，于是半暗带成为治疗的靶点。国外许多学者如Baron、Hakin、Kamada等独立进行的研究都从不同角度证实有存在慢性半暗带可能[6、7]。本课题正是基于以“缺血半暗带、侧枝循环的开放”为理论基础，对急性脑梗死治疗方面进行技术方法创新（动脉介入加压灌注治疗）和药物治疗（小剂量尿激酶联合依达拉奉）进行了探索，对错过溶栓治疗时机的发病在6-24h之内脑梗死患者，在全脑血管造影的基础上用小剂量尿激酶联合依达拉奉在“责任”血管对30例患者进行了加压灌注治疗，取得了较好的治疗效果。也从侧面说明了“慢性半暗带的存在”这一理论，也说明了小剂量尿激酶联合依达拉奉通过促进侧枝循环开放及保护缺血组织来改善缺血半暗带具有极大探索性的价值。
3.2 药物联合治疗的相互作用
尿激酶是从新鲜人尿中提取的一种蛋白水解物，其分子量为5400，能直接激活纤维蛋白溶酶原，使其成为纤维蛋白溶解酶，水解纤维蛋白，使已形成的血栓溶解，溶栓效果较好。而依达拉奉是一种自由基清除剂，能够清除各种脑损伤后大量的有害的羟自由基、氧自由基，减少脑梗死区域迟发性神经元死亡，刺激前列环素生成，减少炎症介质白三烯的形成，从而减轻脑水肿，改善神经功能缺损，减轻临床症状，增强肢体活动能力[8]。本研究结果提示小剂量尿激酶联合依达拉奉灌注治疗组较对照组具有显著的统计学意义。也能进一步说明两种药物联合在改善缺血半暗带、促进侧枝循环开放、保护神经元功能，改善神经功能缺损，减轻临床症状方面具有重要作用。
3.3 灌注治疗的尿激酶剂量及安全性的初步研究：动脉造影表明，目前主张常用的急性脑梗死动脉内溶栓治疗的剂量为75万左右单位是比较安全有效的。而对于错过溶栓治疗时机的脑梗死患者，尿激酶加压灌注治疗的剂量范围和加压灌注的压力如何掌握；本课题作了一定的尝试和探索，研究认为，本组患者在颈部“责任”血管内用0.9%NS 100+尿激酶10万-30万单位联合0.9%NS 100+依达拉奉30mg，在压力方面用10ml注射器加压在30分钟之内注入，患者自觉术中颅内发热、术后患者自觉大脑特别清醒，1周内复查头颅CT均未出现颅内出血。说明在有效的剂量和压力范围内是安全的。由于依达拉奉是一种脂溶性物质，更容易通过血-脑屏障、保持高药效浓度，不会影响凝血系统、增加脑出血率，安全性较高[9]；但是尿激酶剂量的增大必须进一步探讨和逐渐的临床试验。
总之，小剂量尿激酶联合依达拉奉对错过溶栓时机的脑梗死通过动脉内介入加压灌注治疗的研究表明，可明显改善神经功能缺损、提高了日常生活能力，值得在临床上推广应用。
【参考文献】
[1]全国第4届脑血管病学术会议.各类脑血管疾病诊断要点.中华神经科杂志,1996,29(6):379-383.
[2]全国第4届脑血管病学术会议.脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准.中华神经科杂志,1996,29(6):381-383.
[3]Al-Mubarak N, Roubin GS, Vitek JJ, New G, Iyer SS. Procedural safety and short-term outcome of ambulatory carotid stenting. Stroke. 2001;32: 2305–2309.
[4]Iyer SS, Roubin GS, Vitek JJ. Carotid artery stenting with neuroprotection. Circulation. 2002;34:30. Abstract.
[5]Raymond J, Guilbert F, Roy D. Neck-bridge device for endovascular treatment of wide-neck bifurcation aneurysms: initial experience.Radiology. 2001;221:318 –326.
[6]Mawad ME, Cekirge S, Ciceri E, Saatci I. Endovascular treatment of giant and large intracranial aneurysms by using a combination of stent placement and liquid polymer injection. J Neurosurg.2002;96:474–482.
[7]Henkes H, Bose A, Felber S, et al. Endovascular coil occlusion of intracranial aneurysms assisted by a novel self-expandable nitinol microstent (Neuroform). Interv Neuroradiol. 2002;8:107–119.
[8]尹又,徐运等.依达拉奉对急性脑梗死治疗时间窗的多中心、双盲、随机对照临床试验.中国新药与临床杂志,2011,3（7）：505-510.
[9]郝鸿斌.依达拉奉治疗急性脑梗死的临床疗效.临床合理用药杂志，2015,8(2c):34-35.
论文作者:周丽,郭百海(通讯作者)
论文发表刊物:《医药前沿》2015年第24期供稿
论文发表时间:2015/10/22
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