延边大学临床学院内科学专业2014级硕士研究生 133000
摘要：本文通过分析乙型肝炎病毒感染途径，总结并探讨了各种感染途径的产生及预防，有效地预防及阻断宫内感染的研究，将会成为乙型肝炎病毒的感染预防史上另一新的发现。
关键词：乙型肝炎；感染途径
【Abstract】：This paper through to analysis of the way of the hepatitis B virus infection，Sum-up and prospect all sorts of infection and prevention，the study of the prevention and block the intraterine infection effectively will be another new discoveries in the history of hepatitis B virus infection and prevention.
【Key word】：Hepatitis B virus Hepatitis B infection
据世界卫生组织的报告，目前就全世界看来，每年HBV感染的新病例数约已超过5千万人，而每年死于与乙型肝炎病毒（HBV）感染有关的肝病【1】人数约有100万人次。乙型肝炎的传播中最重要就是HBV的垂直性传播。而这一途径不仅包括母婴的传播，也包括父婴传播【2-3】，均为HBV的垂直传播，但父婴的传播几率相对很低，所以降低母婴传播率这一方法，也是防治HBV感染率比较有效的措施之一。
目前HBV垂直传播的机制有以下几个观点：
1.宫内传播
在1951年Sotkes 就提出了HBV可由孕妇传给胎儿的相关学说，证实了宫内感染确实存在【4】是在80年代中期左右，在HB s Ag阳性孕妇流产的死胎肝细胞中检测到了HB v DNA 和HBsAg。随着检测技术不断进步，近年来发现了宫内感染的比例有所增加。朱杰等证实宫内感染率为26.7%-33.3%【5】通过HBv DNA 分子杂交的方法。有人分析乙肝孕妇的胎盘组织各层中HBV的分布是从母体至胎儿面呈逐渐下降的趋势，提示病毒在胎盘屏障无损害的时候也可以通过胎盘直接感染胎儿【6】。
2.围生期传播
产程中胎儿通过产道吞咽或者皮肤摩擦伤后接触了HBV阳性孕妇的血液和液体（包括羊水及阴道分泌物）以及分娩过程中，因子宫收缩促使胎盘绒毛的血管破裂导致少量血液渗入到胎儿的血循环中从而造成的感染途径称为围生期传播。HBsAg 阳性携带者的母亲围生期传播发生率到21-35%。围产期感染的婴儿80%成为HBV的持续携带者【7】
3.分娩后感染
传播HBV也可在出生后通过体液等多种途径。但是相对于分娩过程感染率仍较低。杨德娴等【8】采用PCR 等检测方法，证明了产妇的血与乳汁中HBV DNA含量呈正相关性，母HBsAg，HBeAg阳性者其初乳HBV DNA 阳性率约为81.45%，而HBsAg，HBeAg 及HBeAb阳性者其初乳HBV DNA阳性率约为46.24%；仅HBeAb与HBcAb阳性者其初乳HBV DNA 阳性率为23.77%，母乳的喂养会增加新生儿感染HBV的机会。而有关不同的喂养方式和免疫失败关系的相关研究资料很少，一般认为及时的实施免疫预防后的母乳喂养是比较安全的。
4.经生殖细胞传播
经过多年研究HBV的父婴传播，从分子水平检测出在配偶无任何HBV感染的标志男性HBV携带者流产儿检测出了HBV，也证实了父婴传播的可能。初步确定了出生前期父婴传播的可能【9】。国内何小珊等研究发现在本研究的56例产妇中脐带血中HBV-DNA水平与产妇HBV-DNA水平呈明显的相关性（r=0.498，p<0.01）。而产妇与脐带血中的HBV-DNA含量的多少并未增加婴儿乙型肝炎感染机会。目前认为围生期感染是新生儿乙型肝炎病毒传播最重要的途径。所以围生期是防治新生儿乙型肝炎病毒感染最重要的时期，做好围生期的防治措施是降低乙型肝炎发病率的关键。
5.胎盘的先天免疫与 HBV 宫内感染的关系
HBV宫内感染的相关的原因之一就是胎盘的HBV感染所引起，胎盘本身就具有预防及阻止病毒传播及感染的功能。所以并不是每一例HBV感染的婴幼儿都是HBV的宫内感染，近年研究证实，滋养层细胞有可能导致先天性免疫反应通过一种能发挥了重要的防御作用叫Toll 样受体（TLRs）的因子，在病毒性肝炎的发生、发展过程中具有相当的重要价值，这对于提出防御HBV 病毒等的感染于胎盘水平有重要的意义。
Toll 样受体是一类近几年来发现在天然免疫和获得性免疫系统中都发挥有重要作用的模式识别的受体（Pattern recognition receptor，PRR），可识别的分子模式结构（Pathogen-associated molecular pattern，PAMP）[10]，这种结构与不同病原体的相关，激活细胞因子合成信号系统。PRR的存在形式有三种，分别为膜型、分泌型和胞质型，许多研究表明[11、12、13、14]，如TLR1、2、4、5和6主要为识别细菌脂蛋白（BPLs）、脂多糖（LPS）、热休克蛋白70、鞭毛蛋白等；识别不同功能的病毒的因子主要为TLR3、7、8 和9 三种，例如TLR3 识别dsRNA 病毒的mRNA；而识别通过内吞方式进入富含G/U的ssRNA 病毒的细胞浆主要为TLR7 和TLR8两因子；识别DNA病毒的未甲基化的CpG 结构的为TLR9因子。这类因子识别并入侵病原体相关的结构后，信号传入细胞内是经过TLR 跨膜结构来启动下游的信号转导。经过依赖和非依赖MyD88转导途径，最后激活。NF-κ（nuclear factor-kappa B）等的转录因子进入细胞核后调节IFN-α、β以及炎性细胞因子、共刺激分子、细胞增殖、凋亡等基因表达，诱导炎症反应和启动先天免疫刺激孕早期滋养层细胞，通过TLR3 共同促进SLPI 和IFN－β两种重要的抗病毒因子[15]的产生和分泌。这些先天免疫的组成部分均提示TLR 家族的重要性，这一特殊领域也可能在妊娠期母胎医学里有重要的作用。
目前对H B V 垂直传播阻断措施有以下几种方法：
1.出生后单纯接种乙肝疫苗（HBVac）方案对比乙肝免疫球蛋白（HBIG）联合HBVac方案。
徐建荣等进行了不同剂量下的疫苗阻断乙型肝炎病毒母婴传播的研究，结果显示：接种5ug重组乙肝疫苗儿童HBsAg阳性率为10.76%，抗-HBc阳性率为9.69%；接种10ug重组乙肝疫苗儿童HBsAg阳性率为2.23%，抗-HBc阳性率为2.79%；接种20ug重组乙肝疫苗的儿童HBsAg阳性率为1.93%，抗-HBc阳性率为2.56%。5ug组儿童的HBsAg阳性率均高于10ug、20ug组儿童的HBsAg阳性率（χ2=10.87，P<0.01；χ2=10.64，P<0.01）。5ug组儿童抗-HBc阳性率高于10ug、20ug组儿童抗-HBc的阳性率（χ2=7.49，P<0.01；χ2=7.21，P<0.01）。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆10ug组、20 ug组儿童的保护率分别为97.49%、97.76%，高于5ug组儿童保护率为（87.36%）（χ2=12.87，P<0.001；χ2=12.19，P<0.001），对于母亲 HBsAg阳性的儿童，主动免疫时接种10ug或20ug的乙肝疫苗效果更好[16]。姜秀梅等研究对0.1.6个月的新生儿进行了乙肝疫苗常规接种基础上，不同剂量乙肝免疫球蛋白组乙型肝炎垂直传播，结果孕妇怀孕3个月、新生儿出生后24小时内以及出生后第15天各注射一次H BI G 20OI U，HBVac保护率达79.39 % 以上[17]。总而言之，目前推荐对H B s A g 阳性的孕妇的新生儿采取主被动联合的免疫法。
2．H B Va e、H B IG 联合剖宫产
研究发现自然分娩相对于剖宫产而言，母血渗透到婴儿的量明显增多，因此用剖宫产来代替自然分娩，以减少HBv母婴的垂直传播。李云华等[18]通过给予产前孕妇及产后婴儿的双重免疫（HBvac、HBIG 联合）同时并采取剖宫产术用以阻断H B V 母婴传播的研究，目前已经取得了比较不错的效果。用此方法来的减少经阴道分娩而引起的HBv传播。但是，目前并未见到国外相关的资料以及报道。
3.联合杭病毒药物
① 拉米夫定（L A M）
LAM 己广泛应用于HLv阳性孕妇，并未见母儿有不良影响。由此，有学者研究与LAM相关的用以降低HBv 母婴传播。姚喜芳[19]等进行了拉米夫定阻断乙型肝炎病毒母婴传播的临床研究，于孕妇妊娠28周起给予口服拉米夫定，10 mg/d，直至分娩后的4周。观察组的治疗结果有效率高达90．1％而肝功能恢复正常的达100％。对照组宫内感染率（50．1％）明显高于观察组（15．25％）。在此前后两组均没有不良反应发生，婴儿们的生长发育也无明显的异常。但是，LAM的临床用时仍然需要学者们的继续探索，以期达到共识。
② 替比夫定（LdT）：唯一B级抗病毒药物。于生殖毒性的研究中，在暴露于剂量分别高出人类推荐的治疗剂量7倍和36倍的大鼠和家兔，并未发现其见对胎儿及幼仔有损害的证据。然而目前，对于此药治疗孕妇CHB的有关研究以及文献都相对较少，尚需进一步研究。韩国荣[20]进行了替比夫定对乙型肝炎病毒高载量孕妇母婴传播阻断效果及其安全性的研究，结果HBeAg阳性、HBV DNA高滴度孕妇妊娠中晚期应用替比夫定抗病毒治疗能明显降低母亲外周血HBV DNA的定量，并同时能阻断HBV的母婴传播，且耐受性和安全性均较好，但仍需大量样本以及高质量的临床病例用以研究及远期的随访来进一步证实这一结论。
③ 其他抗病毒药物：由于恩替卡韦、阿德福韦以及干扰素类生殖毒性大，因此，不主张这三种抗病毒药物用于HBV母婴的阻断。
四、问题与展望
大多数研究均已表明，HBIG 联合HBvac阻断的效果可达90.0%到95.0%。目前推荐应用HBIG联合HBVac对HBsA g阳性母亲的新生儿出生时，对于孕期就接受HBIG虽有学者有顾虑，但在国内均采用此法。每单位的HBIG大约可以中合多少单位的HBsAg，相关的研究报告及研究仍需继续。仍需要长期的临床实践与研究来判定孕妇服用LAM 或LdT 进行母婴阻断方法的可行性，普遍认为HBsAg阳性母亲婴幼儿免疫失败主要原因是HBV宫内感染。现今，制定出可应用的阻断方法以及防护措施来减少新的H B V的传染源、控制HBV流行才是最重要的。胎盘滋养层细胞一般在孕20周以后就从母体向胎儿体内传输IgG型抗体，这一转运活性于妊娠后期4-6周最为明显，抗-HBsAb在孕20周以后能通过胎盘进入胎儿体内从而直接发挥其抗HBV感染的作用[21]。如果孕妇在胎儿生长的适当月份（相当于胎儿的免疫基本完善的月龄）接种了乙型肝炎疫苗，其免疫原性可以通过胎盘传导到胎儿的免疫系统中，使胎儿出生时就具备对乙型肝炎病毒的免疫性，可以更好的来阻断乙型肝炎围产期感染可能。这对于感染HBV孕妇和未感染HBV孕妇都具有重要的预防意义。
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论文作者:方利洋,太永日（导师）
论文发表刊物:《健康世界》2016年2期供稿
论文发表时间:2016/4/12
标签：乙型肝炎论文; 阳性论文; 孕妇论文; 胎盘论文; 母婴论文; 宫内论文; 病毒论文; 《健康世界》2016年2期供稿论文;