【摘要】 病毒感染性疾病发病率高，传播快，流行广，长期以来一直缺乏对其治疗有效的方法和药物，抗病毒药物的发展较慢。病毒对抗病毒药的产生耐药性的能力越来越被人们所重视。本文综述了主要抗病毒药物的抗病毒谱、抗病毒机制和适应征。
【关键词】 抗病毒药物；耐药性；病毒
【中图分类号】R97 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2016）29-0009-03
Review and development of antiviral drugs Wang Peng. Second People's Hospital of Anqing City, Anhui Province, Anqing 246003, China
【Abstract】Virus infectious disease incidence rate is high, spread fast, widely popular, for a long time has been the lack of effective methods and drugs on the treatment, slower development of antiviral drugs. The virus to produce the resistance ability is more and more attention by people. This paper reviews the main antiviral drugs antiviral spectrum, antiviral mechanism and indications for.
【Key words】Antiviral drug; Drug resistance; Virus
病毒不具备细胞结构，仅由核酸（DNA或RNA）组成核心，外包以蛋白质外壳。病毒寄生于宿主细胞内，需要利用宿主细胞的代谢酶进行繁殖而缺乏自主的酶系统。它一方面干扰宿主细胞的代谢，一方面又深藏于细胞内不易为一般抗菌药物所消灭，因而寻找专一性地作用于病毒而不影响宿主细胞的药物比较困难，在科学高速发展的今天，仍是发达国家和许多发展中国家面临的最大困惑之一。全世界已发现的病毒超过3000种，而且新的病毒还在不断被发现，1991年至今新发现的人类传染性病毒有庚型肝炎病毒、人疱疹７～８型病毒，引起成人呼吸窘迫综合征的Sin Nombre病毒，巴西出血热病毒和委内瑞拉出血热病毒等。
20世纪80年代以前抗病毒药物的发展十分缓慢，数量不足10种；20世纪90年代后有了较大发展，数量达到30多种；21世纪以来开发的大多数抗病毒药物属于抗艾滋病病毒(HIV)药物，截止2003年，国外首次上市的抗病毒新药共12个，（１）抗疱疹病毒药３种，占25.0％，（２）抗流感病毒药２种，占16.7％，（３）抗人免疫缺陷病毒（HIV）６种，占50.0％，（４）广谱抗病毒药１种，占8.3％。现将主要抗病毒药按时间顺序分述如下：
1.20世纪80年代以前的抗病毒药物
1.1 碘苷(idoxuridine，IDU)是第一个批准用于治疗HSV感染的药物，为嘧啶类抗病毒药，能与胸腺嘧啶核苷竞争性抑制磷酸化酶，特别是DNA聚合酶，从而抑制病毒DNA中胸腺嘧啶核苷的合成，或代替胸腺嘧啶核苷渗入病毒DNA中，产生有缺陷的DNA，使其失去感染力或不能重新组合，使病毒停止繁殖或失去活性而得到抑制。主要用于人疱疹型角膜结膜炎。但由于它不能区分病毒和宿主细胞功能的差别因而无法用于全身抗病毒治疗。
1.2 吗啉胍(moroxydine，ABOB)本品能抑制病毒的DNA和RNA聚合酶的活性及蛋白质的合成，从而抑制病毒繁殖。在人胚肾细胞上，1％浓度对DNA病毒（腺病毒，疱疹病毒）和RNA病毒（埃可病毒）都有明显抑制作用，对病毒增殖周期各个阶段均有抑制作用。对游离病毒颗粒无直接作用。 用于流感病毒及疱疹病毒感染．也可用于禽流感、病毒性支气管炎、鸡马立克病等。
1.3 环胞苷(cydocytidine，CC)在体内转变为阿糖胞苷，其作用与阿糖胞苷相似。为细胞周期特异性药物，主要作用于S期，临床主要用于各类急性白血病，对急性粒细胞性白血病效果较佳，对脑膜白血病亦有良好疗效。眼科用于治疗单纯疱疹病毒性角膜炎也有较好效果。
1.4 阿糖腺苷(cidarabine，Ara-A)具有广谱抗病毒活性。对疱疹病毒及带状疱疹病毒作用最强，对水痘带状疱疹病毒、牛痘病毒、乙肝病毒次之，对腺病毒、伪狂犬病毒和一些RNA肿瘤病毒有效。对大多数RNA病毒无效。经细胞酶磷酸化生成三磷酸阿糖腺苷，可与三磷酸脱氧腺苷竞争性抑制病毒的DNA多聚酶，并结合进病毒的DNA链，三磷酸阿糖腺苷也抑制核糖核苷酸还原酶，从而抑制病毒DNA的合成。 有抗单纯疱疹病毒HSV1和HSV2作用，用以治疗单纯疱疹病毒性脑炎，也用于治疗免疫抑制病人的带状疱疹和水痘感染。但对巨细胞病毒则无效。本品的单磷酸酯有抑制乙肝病毒复制的作用。
1.5 阿糖胞苷（cytarabine ）为主要作用于细胞S增殖期的嘧啶类抗代谢药物，通过抑制细胞DNA的合成，干扰细胞的增殖。阿糖胞苷进入人体后经激酶磷酸化后转为阿糖胞苷三磷酸肌阿糖胞苷二磷酸，前者能强有力地抑制DNA聚合酶的合成，后者能抑制二磷酸胞苷转变为二磷酸脱氧胞苷，从而抑制细胞DNA聚合及合成。阿糖胞苷为细胞周期特异性药物，对处于S期增殖期细胞的作用最敏感，对抑制RNA及蛋白质合成的作用较弱。 主要用于急性白血病：对急性粒细胞白血病疗效最好，对急性单核细胞白血病及急性淋巴细胞白血病也有效。一般均与其他药物合并应用。对恶性淋巴瘤、肺癌、消化道癌、头颈部癌有一定疗效，对病毒性角膜炎及流行性结膜炎等也有一定疗效。
1.6 利巴韦林(ribavirin，RBV)为合成的核苷类抗病毒药。体外细胞培养试验表明，利巴韦林对呼吸道合胞病毒（RSV）具有选性的抑制作用。利巴韦林的作用机理尚不清楚，但是其体外抗病毒活性可被鸟嘌呤核苷和黄嘌呤核苷逆转的结果提示，利巴韦林可能作为这些细胞的代谢类似物而起作用。
1.7 金刚烷胺(amantadine）金刚乙胺(商名Flumadine)分别于l 966年和1987年上市两药只对A型流感病毒有抑制作用，对B型病毒疗效不佳。疗效相似，可作为流感流行期间高危人群的预防用药，轻症流感早期用药可降低热度，缩短病程。不良反应有厌食、恶心、焦虑、失眠及精神集中困难。一般在用药第一周内消失，停药后则症状迅速消失。
2.20世纪80年代以后出现的抗病毒药物
2.1 齐多夫定(zidovudine，ZDV)又称叠氮胸苷（azidothymidine，AZT）用于治疗艾滋病获得性免疫缺陷综合征（ＡＩＤＳ），是美国FDA在1987年必准的第一个用于和资料HIV感染的药物，主要毒性为骨髓抑制和贫血。其机理为抑制核苷酸逆转录酶，它是天然核苷的类似物，它与内源性dNTP竞争性作用于酶的活性部位，阻断病毒的逆转录、复制、翻译进程。除了抗成人HIV感染外，在防止HIV传播方面，能降低母婴传播的机率，但可导致贫血及嗜中性粒细胞减少。[2]
2.2 膦甲酸钠（trisodium，phosphonformate，PFA）是无机焦磷酸盐的有机类似物，在体外试验中可抑制包括巨细胞病毒（CMV）、单纯疱疹病毒1型和2型（HSV-1和HSV-2）等疱疹病毒的复制。在不影响细胞DNA聚合酶的浓度下，膦甲酸钠在病毒特异性DNA聚合酶的焦磷酸盐结合位点产生选择性抑制作用，从而表现出抗病毒活性。可抑制病毒DNA聚合酶，抑制疱疹病毒的复制，也可抑制逆转录病毒、AIDS病毒等。临床可用于敏感病毒所致的皮肤感染，粘膜感染，也可用于HIV感染者。剂型有3%霜剂供局部外用，亦有静脉滴注制剂。
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2.3 阿昔洛韦（forscarnot，acyclovir，ACV）又名无环鸟苷(acyclvir，ACV)，为广谱抗疱疹病毒药，对病毒DNA多聚酶呈强大抑制作用，阻滞病毒DNA的合成，为疱疹病毒感染的首选药。局部应用治疗疱疹性角膜炎、单纯疱疹和带状疱疹，口服或静注用于单纯疱疹性脑炎、生殖器疱疹、免疫缺陷患者单纯疱疹感染等。与α-干扰素配合治疗乙型肝炎有效。[1-2]
2.4 聚肌胞苷酸(polyinosinic acid，PIA）又名聚肌胞，为人工台成的多聚肌苷酸和多聚胞苷酸的共聚物，系A级干扰素诱导剂。注射后2～l2小时能使人体血中出现大量N。1983年以来被认为是一种广谱抗病毒药，还具有抗细菌、抗原虫、抗肿瘤、刺激吞噬细胞和调节免疫功能等作用。其抗病毒作用机制是在体内诱生干扰素，使病毒mRNA不能译制蛋白质；抑制病毒的生长繁殖。此外，也与增强机体免疫功能有关。目前，主要用于带状疱疹、单纯疱疹、急性呼吸道感染、疱疹性角膜炎、复发性口疮、扁平苔癣、扁平疣、寻常疣、玫瑰糠疹、水痘、银屑病、白塞病、肝炎、乙型脑炎、疱疹性脑炎、流行性出血热、鼻咽癌和宫颈癌等病的治疗。
3.20世纪90年代以后发现的抗病毒药物
3.1 伐昔洛韦(valacyclovir，VCR，阿昔洛韦的前体)、泛昔洛韦(famciclovir，FCV，转化为贲昔洛韦)、贲昔洛韦(pencidovir，PCV)等，与阿昔洛韦相同，在体内转化为三磷酸化合物，干扰病毒DNA聚合酶，抑制病毒DNA复制，对疱疹类DNA病毒(单纯疱疹病毒I、Ⅱ型，水痘一带状疱疹病毒，CMV)有效。[2]
3.2 更昔洛韦(ganciclovir，GCV）与阿昔洛韦机制相似，但其三磷酸化合物在CMV感染细胞内的浓度比非感染细胞高10倍，在感染细胞内的浓度也比阿昔洛韦高10倍，对单纯疱疹病毒Ⅱ型和CMV的作用强于阿昔洛韦，因其半衰期比阿昔洛韦长，不需一天多次用药。
3.3 西多福韦(cidofovir)为抗巨细胞病毒（CMV）药物。它被细胞吸收后，在细胞胸苷激酶的作用下转化为活性代谢物单磷酸酯、二磷酸酯和与磷酸胆碱的加成物。西多福韦二磷酸酯通过抑制CMV的DNA聚合酶，竞争性地抑制脱氧胞嘧啶核苷－5＇－三磷酸酯整合入病毒的DNA，减缓DNA的合成，并使病毒DNA失去稳定性，从而抑制病毒的复制。西多福韦对CMV有高度的抑制活性，对某些耐更昔洛韦或膦甲酸的病毒株也有活性。并对单纯疱疹病毒（HSV）、带状疱疹病毒（VZV）、人类乳头瘤病毒（HPV）等也有很强的活性。与其它抗CMV药物相比，西多福韦的疗效显著且持久，开始使用头两周每周给药一次，此后每两周只需给药一次，使用方便。
3.4 奈韦拉平(维乐命，nevirapine）对核苷类敏感性或耐药性病毒均有效，其新软凝胶剂已上市，能降低HIV母婴间传播，且用药只须每日1次(产妇在分娩时和婴儿出生数天)，比其他疗法简便易行，又大大节省了费用，但该药可引起史蒂文斯一约翰逊综合征。
3.5 二脱氧肌苷(dideoxycytidine，DDC)作用机制与AZT相同，其特点：(1)DDC比AZT更有效地作用于感染的不同部位，这可影响在不同细胞中的活性；(2)对AZT耐药的病毒株对ddI敏感。
3.6 司他夫定(stavudine)是胸苷类似物，对体外人类细胞中HIV的复制有抑制作用。司他夫定被细胞激酶磷酸化后形成有活性的代谢物三磷酸司他夫定。三磷酸司他夫定抑制HIV逆转录酶，其机制包括与自然底物三磷酸脱氧胸苷竞争（Ki=0.0083-0.032μM），以及掺入至病毒DNA，因司他夫定无3ˊ羟基，从而终止DNA链的延长。三磷酸司他夫定抑制细胞β和γDNA多聚酶，也显著减少线粒体DNA的合成。司他夫定与其它抗病毒药物联合使用，用于治疗I型HIV感染。[2]
3.7 沙奎那韦(saqunavir)、茚地那韦(indinavir)、利托那韦(fitonavir，ABT-538)、奈非那韦(nelfmavir)是HIV 蛋白酶抑制剂，通过抑制蛋白酶对Gag和Gag—Pol蛋白的水解过程，从而干扰病毒的成熟过程．继而使感染细胞释放出未成熟的不具传染性的病毒粒子，达到抑制病毒复制的目的。沙奎那韦是第一个抗HIV感染的蛋白酶抑制剂，与核苷类逆转录酶抑制剂联用治疗晚期HIV 感染。目前其软胶囊(商品名Fortovase)已上市，吸收良好，生物利用度改善，基本取代老剂型(甲磺酸沙奎那韦硬胶囊)，且沙奎那韦软胶囊1600mg/d与利托那韦100mg/d联用效果良好。利托那韦常用于与其他核苷类逆转录酶的三联疗法中，也可用于儿童的HIV感染，可降低病毒的携载量，耐受性良好，不良反应少，其软胶囊(商品名Norvir)已上市。茚地那韦口服生物利用度较好，与核苷类逆转录酶抑制剂联合用于HIV 感染晚期或进行性免疫缺陷患者。奈非那韦可与食物同服，是最常用的蛋白酶抑制剂，与核苷类逆转录酶抑制剂联用治疗成人或儿童的HIV感染。Abbott公司上市的lopinavir/利托那韦复方制剂有胶囊和溶液2种剂型，其中利托那韦抑制lopinavir在体内的代谢，使lopinavir的血药浓度升高，抗病毒效果加强，与其他逆转录酶抑制剂联用治疗成人和6个月以上儿童HIV感染，对于母婴垂直传播的预防正等待批准。[4]
3.8 干扰素(interferon，INF)是美国食品与药品管理局批准的第一个抗肝炎病毒药，干扰素有3种(α，β，γ)，分别由人体白细胞、纤维母细胞及致敏淋巴细胞产生，血源性干扰素已经不再使用，目前使用基因工程制得的干扰素。α干扰素是国际公认的治疗慢性肝炎的抗病毒药，干扰素α-2a(商品名Intron A)、干扰素a-2b(商品名Viraferon)由Schering-Plough公司开发治疗慢性乙型肝炎和丙型肝炎。干扰素alfacon-1(商品名Infergen)由Yamanouchi公司开发，获欧盟许可用于治疗丙型肝炎。但这类药物给药后在体内迅速达峰浓度，并快速下降，总有效率不超过4O。α干扰素注射剂(INFα-2b，Schering-Plough公司开发)和利巴韦林口服剂(Schering-Plough公司开发，商品名Rebetol)的联用治疗以前从未治疗过或治疗后复发的丙型肝炎，目前其复合制剂(商品名Rebetron)已上市。[1-3]
4.进入21世纪发现的抗病毒药物
4.1 帕拉米韦(peramivi）由澳大利亚Biota公司研制，英国Glaxo Wellcome公司1999年在美国上市，可选择性抑制流感病毒表面的神经氨酸酶，抑制流感病毒A和B的复制。具有喷雾剂、雾化剂、干粉气溶剂等剂型，口服无效。适用于流感出现不到2日的成年人和12岁以上的青少年，且越早使用越好。
4.2 RWJ一270201(BCX-1812)是由Biocryst公司近期合成的一种新型抗流感的神经氨酸酶抑制剂，其活性与扎那米韦、oseltamivir相似或更强，体外研究显示对流感病毒有极高的选择性，2001年在北美和欧洲开始了用于治疗流感的Ⅲ期临床研究，诣在验证该药每日1次口服疗法的安全性和有效性。
4.3 BMS-232632的是新型的蛋白酶抑制剂。其I期临床实验证明，其抗HIV活性比临床应用的 种蛋白酶抑制剂强，生物利用度良好，对其他耐药病毒株所致的感染疗效好。
4.4 SJ-3366是一种新的非核苷类逆转录酶抑制剂，与其他非核苷类逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂有协同作用，抗HIV 感染的机制有多种，为临床治疗HIV感染提供了一种新的化合物。
5.总结
虽然人们在抗病毒药物这一领域的研发并未停顿，但是更侧重于抗人类免疫缺陷病毒(HIV)和抗乙肝病毒的开发。非典、禽流感等病毒性疾病使得对病毒的研究成为不可阻挡的趋势，利用最新的研究成果争取为人类抗病毒的药物发展做出贡献。
【参考文献】
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[4]李子成,陈淑华,蒋宁,吕丁.核苷类抗病毒药物的研究进展[J].化学研究与应用，2002,14(1).15.
[5]衣淑贞.抗病毒药的现状与展望[J].药学进展.1999,23(1).5.
[6]董宗祈.抗病毒药物的进展与临床应用，2003,22(5).291.
论文作者:王鹏
论文发表刊物:《医药前沿》2016年10月第29期
论文发表时间:2016/10/27
标签：病毒论文; 抗病毒论文; 抑制论文; 疱疹论文; 药物论文; 细胞论文; 逆转录论文; 《医药前沿》2016年10月第29期论文;