朱文秀
霍邱县第一人民医院 安徽霍邱 237400
摘要：子宫内膜异位症状多发于孕妇人群，且该症病发率相对较高。一般对于该症的治疗主要采取保守性手术与保守性药物治疗方式，以往所采用的保守性药物治疗原理主要是抑制患者卵巢雌性激素分泌情况，来实现阻碍其内膜病灶生长的过程，这种治疗的方式本身的复发率显著较高，且存在较为明显的不良反应情况。如今激素激动剂开始投入到具体的临床治疗当中，该药剂能够真正有效的促进性腺激素释放，起到良好的治疗效果。此外，还有多种全新的制剂类药物仍然处于研发过程当中，比如促性腺激素释放激素拮抗剂、芳香化酶抑制剂以及选择性黄体酮受体调节剂等等，此类药剂对于治疗子宫内膜异位症状的疗效、机制以及安全性方面受到广泛、深入的研究，并且很有可能成为往后治疗子宫内膜异位症状的全新方式，从而完善当前治疗方式存在的缺陷与不足。
关键词：子宫内膜异位症；手术治疗；药物治疗
子宫内膜异位症（EM，也被成为内异症），主要是指患者子宫内膜组织产生于子宫体外部位的情况。该症多发于育龄期的妇女人群，并且开始呈现出逐年上升的趋势，直接演变为当前育龄期妇女人群当中较为常见的病症类型。然而因为该症的致病因素及具体发病机制并不明确，因此实际治疗当中存在一定困难。当前业内都将子宫内膜异位症归结于卵巢激素依赖性疾病类型，而患者异位内膜和正常的子宫内膜一致，均直接受卵巢所分泌的雌、孕激素的影响。多年来，业内学者针对子宫内膜异位症状应用何种性激素来药物进行治疗的效果展开深入研究。所选取的治疗药物上世纪60年代的避孕类药物到上世纪70年代的达那唑以及睾酮衍生物类药物，直到上世纪80年代末，开始研发并应用促性腺激素释放素类似物[1]。此类药物应用在子宫内膜异位症治疗当中，其治疗机制具体是借助相应的卵巢功能来实现患者内膜病灶的抑制效果。随着近几年对该症不断深入的研究，药物治疗子宫内膜异位症成为主要治疗方式。
1.子宫内膜异位症传统药物治疗研究
1.1口服短效避孕药
这类药物一般都是采用低剂量高校孕激素与炔雌醇环丙孕酮复合片等[2-3]。近几年，通过相关研究充分表面，子宫内膜异位症患者长期连续使用避孕类药物能够有效的控制该症术后复发情况，不仅具备良好的痛经缓解效果，同时对一些性交痛以及盆腔慢性疼痛的患者也起到了较为明显的疗效。避孕药的作用机制除了相应的高效孕激素，其本身还具备相应的雄激素作用，其将致使患者子宫内膜与异位内膜迅速萎缩，从而促使患者经量减少，经期缩短以及缓解痛经的效果。并且通过相关研究发现，短效口服避孕药还能够极大的控制与降低患者神经纤维密度，抑制患者神经生长因子，使其神经生长因子受体能够充分在腹膜子宫内膜异位病灶上充分表达，同时还极大的降低了患者异位内膜芳香化酶表达。其能够有效控制患者调节基因，促使患者子宫内膜细胞陷入凋亡，进而极大的抑制患者子宫内膜细胞增殖情况[4-5]。此外，避孕药服用后的不良反应特征较为明显，其中包含了血栓形成、恶心、体重增殖、脱发以及声音变粗和乳房减少等，但是此类不良反应症状相对而言较为轻微。
1.2孕激素类药物
在治疗子宫内膜异位症状的传统药物当中，孕激素也属于较为经典的药物类型。近几年，相关研究人员发现，长期采用孕酮等药物能够有效缓解子宫内膜异位症患者腹部不适及月经过多的症状[6-7]。然而，其中大部分患者尽管本身症状获得显著缓解，但是其病灶情况并未获得明显的改善。在整个过程中，采用醋酸甲羥孕酮进行治疗的效果较为明显，能够产生显著的抗炎性，非常适用于盆腔黏连严重的子宫内膜异位症状。而使用该药物的不良反应情况不容忽视，主要包含体重增值、恶心干呕、不规则点滴出血以及水钠潴留等等[8]。据相关研究证明，少部分患者还将出现4%肝功能升高的情况。此外，如果患者单纯采用孕激素类药物实施治疗，将很有出现突破性出血症状。如果产生点滴出血的情况，则可选择短期服用雌激素，由此来有效抑制患者突破性出血的症状。不过，一般孕激素药物治疗停药后，症状复发的概率普遍较高。
1.3睾酮类衍生物药物
达那唑是一种乙炔睾酮衍生物药物，该药物具备微弱的雄激素样作用，能够通过和性激素结合或与蛋白结合，产生抑制FSH和LH峰及卵巢类固醇激素，最终形成高雄激素状态，严重抑制异位子宫内膜的生长[9-10]。并且该药物还能够与子宫内膜的雌激素与孕激素受体相结合，可对患者内膜细胞增生起到极大的抑制效果，促使其子宫内膜萎缩，形成短暂闭经，最终实现治疗的效果。通过研究证明，该药物的使用能够缓解至少66%至100%患者的痛经及盆腔疼痛症状。不过，达那唑药物使用所导致的不良反应非常明显，其不良反应发生概率在30%至50%的范围，具体是损害患者肝脏以及轻微男性化表现等。因此近几年的相关研究肝脏大都采取阴道栓剂来对子宫内膜异位症状实施治疗，希望能够据此减轻和缓解相应的不良反应情况。通常一些低剂量的达那唑，控制在200mg/d的阴道栓剂持续使用3个月左右即可获得显著的症状缓解，像患者痛经、性交痛以及盆腔疼痛等症状，持续使用6个月后此类症状将显著消失[11]。通过超声检查可发现患者阴道部位直肠膈病灶显著减少，但却并不会直接影响到其中各项代谢指标。此外，使用容量300-400mg达那唑的宫内节育器可显著缓解患者本身盆腔疼痛症状。
1.4内美通药物
内美通属于一种合成类甾体激素药物，其具体为19α-去甲睾酮衍生物，本身具备较为明显的抗孕激素活性以及中度抗雌激素作用，其将极大减少患者FSH和LH的分泌情况，有效抑制患者排卵，从而降低体内雌性激素水平，还可有效抑制患者子宫内膜与异位病灶的持续生长[12]，同时伴有较弱的雄激素活性，其必将促使患者体内游离雄激素水平攀升，甚至直接对子宫内膜造成抑制效果，最终将致使异位内膜变得萎缩，乃至被吸收。此外，有学者进行动物试验发现，使用内美通药物能够有效抵抗雌激素所引发的种植子宫内膜形态的改变。
1.5促性腺激素释放激素激动剂药物
该药物本身是一种人工合成的十肽类化合物，其能够促使患者脑垂体迅速释放FSH、LH物质，但是由于与患者垂体GnRH受体存在较强的亲和力，因此对于酶的分解感受性显著降低，其活性也就成为天然GnRH的数百倍以上[13-14]。对该类药物进行长时间的使用，能够耗尽患者垂体受体，从而促使其对垂体产生相反的作用效果。此外，由于垂体本身所分泌的促性腺激素相对较少，导致患者本身卵巢所分泌的激素水平开始明显降低。并且其异位内膜也开始出现明显的退化情况，甚至由此产生暂时性的绝经，所以也被称为药物性卵巢切除。促性腺激素释放激素激动剂药物不仅会对患者垂体轴产生作用，同时还可有效抑制患者异位内膜细胞的增值，从而极大的促进去凋亡进程，并且还可直接据此降低患者血管内皮生长因子，有效减少其异位病灶的血管生成。并且还可有效降低患者腹腔液当中的炎性因子浓度，真正实现对其炎性反应的控制效果。
当前临床当中的常用药物主要是纳法瑞林、戈舍瑞林以及曲普瑞林等，促性腺激素释放激素激动剂药物使用后的不良反应主要是因为雌激素过低所引发的多种症状，但是此类症状对肝脏不会造成更加明显的损耗[15]。据相关研究表明，促性腺激素释放激素激动剂药物连续使用半年以上能够有效降低患者腰椎密度。然而，当前并不能确定停药半年骨质是否能够恢复。因此为了能够有效降低和减少不良反应发生概率。相关学者研究提出了反向添加法实施治疗，该治疗方法主要至促性腺激素释放激素激动剂药物在治疗当中加用各种不同药物类型，以此来有效消除和缓解副反应，从而维持疗效不变[16]。
不过，针对促性腺激素释放激素激动剂药物相比其他治疗子宫内膜异位症的药物，结合大量的临床试验来进行研究。发现戈舍瑞林相比避孕药口服能够更加有效的缓解患者性交痛、降低和减小其病灶体积的同时，对痛经症状也有良好的缓解效果。多数临床试验的开展，通过对比达那唑和促性腺激素释放激素激动剂药物的疗效，发现这两种药物的疗效非常类似，主要的差异表现在不良反应方面。促性腺激素释放激素激动剂药物使用主要造成患者雌激素状态，而达那唑不良反应主要和高雄激素密切相关[17-18]。例如开展一项针对274例妇女患者的研究当中，其亮丙瑞林和醋酸甲羥孕酮对于患者性交痛、痛经及腹痛等多方面差异不明显。不过，需注意促性腺激素释放激素激动剂药物不可在妊娠期内使用，通过动物实验发现该药物很容易导致胎儿畸形乃至死亡，其能够随着乳汁分泌，因此处于哺乳期妇女禁用该药。
2.子宫内膜异位症新型药物治疗研究
2.1促性腺激素释放激素拮抗剂
该药物最早于1972年被研发，此药物类型本身合成较为困难，尤其是早期合成的拮抗剂存在诱组胺释放的不良反应情况，因此其整体发展较为缓慢，在临床当中受到非常明显的限制[19]。促性腺激素释放激素拮抗剂能够竞争性的截断促性腺激素受体，并由此迅速抑制促卵泡激素和促黄体素的有效分泌，和促性腺激素释放激素拮抗剂对比其优势具体表现在缺乏最初“点燃”效应，在对性腺激素释放速度方面具备更为显著的抑制效果。西曲瑞克是首个运用促性腺激素释放激素拮抗剂进行临床治疗的学者，其针对患有卵巢癌、前列腺癌及良性增生和卵巢过度刺激的患者起到了显著的治疗效果。学者Kupker针对西曲瑞克药物治疗子宫内膜异位症的可行性展开深入研究，主要抽取采用经腹腔镜检查的患者，对其连续实施皮下注射西曲瑞克，保持每周3mg的剂量，并由此持续8周的时间[20]。在整体治疗过程中，所有患者均没有产生低雌激素相关症状，并且所有患者的血清雌二醇浓度平均控制在50ng/L，经过治疗，通过患者腹腔镜检查发现其中有9例患者的病灶开始消退，平均病程获得很大缓解。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆也有学者选择Elagolix进行研究，该药物采用口服活性非肽类拮抗剂实施治疗，当前的治疗处于临床的试验阶段。通过试验，将该药剂用于绝经前健康妇女，发现药物耐受性好，生物口服利用率较高，血清当中促性腺激素下降程度明显较快。经过多方面试验验证研究发现，促性腺激素释放激素拮抗剂使用当中治疗子宫内膜异位症所造成的不良反应相对较少，并不需要实施反加治疗。
2.2芳香化酶抑制剂
芳香化酶本身是一种由雌激素生物合成的关键酶，其能够直接催化雄烯二酮或者睾酮直接转化成雌酮而雌酮再经过催化可转化为活性强烈的雌二醇[21-22]。有大量研究工作证明，芳香化酶在正常妇女内膜组织当中并不表达，而但子宫内膜异位症患者组织中表达明显异常。这种表达主要是受到诺前列酮激发，从而致使患者异位内膜当中的局部位置产生相应的雌激素。其中雌激素可直接通过调整环氧化酶2活性来介导地诺前列酮最终形成，从而由此建立相应的正反馈循环，致使患者异位内膜当中局部位置产生高雌激素，最终促使患者异位内膜增殖。因此芳香化酶抑制和环氧化酶抑制剂很有希望直接发展成为药物治疗子宫内膜异位症的全新路径。通过最近的几项研究发现，针对常规药物和手术治疗后仍然疼痛难忍的患者，可使用来曲唑2.5mg/d，联合2.5mg/d的醋酸炔诺酮实施治疗，也可直接口服相应避孕药物维持半年治疗周期[23]。由此喊着的疼痛症状必将获得显著改善，异位症状也将开始缩小，其复发的卵巢囊肿随之消退。不过，其中某项试验结果表面患者停药后，其异位疼痛症状迅速反弹至治疗前的水平。尽管此类试验都充分证明了芳香化酶抑制剂对于治疗子宫内膜异位症具有良好的效果，但是大多数都是都是针对一些小样本、随机对照试验的形式，严重缺乏对不良反应及预后的评估。因此，仍然需要开展大量的研究工作来证明此类项理论。
2.3选择性黄体酮受体调节剂
该药属于全新的孕激素受体结合剂，其能够高度选择性的和子宫内膜有效结合，并起到相应的拮抗剂与激动剂的效果。其选择地抑制雌激素主要依赖于性子宫内膜增长，诱导患者产生可逆性的闭经，且不会由此引发雌激素严重缺乏的症状体征。选择性黄体酮受体调节剂本身所具备的的康内膜增殖作用，主要是通过SPRMs来抑制患者雌激素受体基因的转录，同时还将直接对患者内膜血管生成所致的螺旋动脉萎缩造成抑制效果。并且选择性黄体酮受体调节剂还能够对患者子宫内膜前列腺素生成造成特异性的抑制效果，真正为治疗子宫内膜异位症的疼痛标准做出重要的参考价值[24]。目前，选择性黄体酮受体调节剂本身的潜在价值仍然未被完全开发，在临床研究当中，有学者抽取130例经腹腔镜诊断为子宫内膜异位症，并伴有中、重度疼痛的患者作为研究对象，并分别给予其相应的安慰剂，剂量控制在5、10、25mg/d的范围，连续用药12周。通过研究结果发现，安慰剂组患者明显比各剂量组患者显著患者非经期盆腔痛和痛经症状。且经过进一步研究结果证明，最高剂量的用药，对于缓解疼痛而言，效果最差[25]。
结语
综上所述，尽管子宫内膜异位症实施药物治疗的方式有很多，但是严重缺乏根治此类病症的方式，并且其中所采用的每种治疗方式都存在明显的缺陷。主要问题是长期使用药物，患者卵巢抑制不适于未生育的女性，导致假孕及假绝经疗法停药后的复发率较高，并且在实际的用药过程中，无法妊娠。近几年，针对子宫内膜异位症采用药物治疗的进展明显较快，多数新药开始不断被应用，但是临床治疗效果并不理想，因而如何有效缓解药物副作用，提升妊娠率，控制复发率成为当前急需深入研究的问题。
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论文作者:朱文秀
论文发表刊物:《健康世界》2018年4期
论文发表时间:2018/5/4
标签：内膜论文; 患者论文; 子宫论文; 激素论文; 药物论文; 异位症论文; 性腺论文; 《健康世界》2018年4期论文;