郑吉兰(通讯作者) 亓玉玲
（山东省济南市历城区人民医院 山东 济南 250115）
【中图分类号】R242 【文献标识码】B 【文章编号】2095-1752（2016）14-0335-03
黄体不足(Luteal PhaseDefect，LPD)，是指因黄体发育不良或者黄体过早退化致使孕酮分泌不足或者子宫内膜对孕酮的反应性降低，从而引起分泌期的子宫内膜发育迟缓或者停滞，或基质和腺体发育不同步，从而不利于受精卵着床和早期发育，引起的不孕、流产及月经紊乱等现象，是目前造成不孕的最主要的原因之一。LPD在育龄妇女中自然发生率为5%左右，在不孕妇女中为10%，为此，国际妇产科学会已将此列为重点研究课题[1]。现为目前在不孕领域中研究的热点之一，已引起了众多医学者的关注。LPD所致不孕属中医“无子”、“断绪”的范畴。随着现代辅助生殖技术的发展，促排卵药物的应用亦可会引起黄体功能不足。兹重点将近期文献报道综述如下。
1.诊断标准
1.1 中医辨证标准
黄体功能不足在中医方面，多表现为月经周期提前即月经先期；有的表现为月经量过多或排卵期出血。有时月经周期虽在正常范围内，但卵泡期延长，黄体期缩短，以致患者不孕或流产，属中医的“滑胎”、“断绪”。
1.2 西医诊断标准
临床表现：月经周期缩短(或经期提前)，月经频发，基础体温虽呈双相形，但排卵后上升慢，幅度小，维持时间短。或有不孕、孕后自然流产史。
常用标准：基础体温(BBT)高低温差<0.3℃，移行期>3天，高温相波动>0.1℃，黄体期<11天；排卵日后第8天单个血清P<10mg/ml；经前1～4天宫内膜活检示子宫内膜成熟落后2天；B超示小卵泡(直径<17mm)排卵；黄体中期血清PRL增高。前三项为必备[2]。
2.病因病机
2.1 中医学对LPD疾病病机的认识
黄体不健的中医学上讲的病因病机主要有以下几方面：肾虚(肾阴虚、肾阳虚、肾气虚)、血虚、气血俱虚、脾虚和肝郁等，所有病因病机中尤以肾虚最为重要。肾为先天之本，藏精、主生殖、系胞胎，肾中精气的盛衰，决定着天癸的至与竭，从而主持月经的行与止。肾气不足则冲任不固，不能摄精成孕而致不孕；肾阳虚弱，命门火衰，胞宫失于温煦；肾阴不足，则冲任亏虚，胞脉失养皆可导致不孕。经后期阴精亏虚、肾气不足，可致阴转阳化迟缓，转阳不及，以致阳长不足，不能到达黄体期高水平的重阳，导致黄体不健[3]。卵泡期阴长为主，此期由于经后精血因排经生理性不足，多见肾阴不足、气血亏虚致卵泡发育迟缓或不全，影响黄体功能，表现为小卵泡排卵。此期可合并肾阳不足，致阴长迟缓，至排卵期仍未能达重阴转阳，卵泡期延长，影响排卵及其后的黄体功能，黄体期相对缩短。
2.2 西医对LPD病机的探讨
2.2.1促卵泡素(FSH)和促黄体生成素(LH)的分泌不足
FSH和LH是增殖卵泡颗粒细胞和形成黄体的主要条件，两者呈脉冲式分泌，如果两者不适当释放，会造成卵泡细胞的发育障碍，从而导致排卵后的黄体功能不足。此外，在LH作用下，内卵泡膜细胞会产生雄激素(雄烯二酮以及睾铜)，两者在FSH激活颗粒细胞中的芳香化酶作用下，转变为雌酮和雌二醇(E2)，而FSH和E2这两者的协同作用是卵泡生长以及发育的重要条件，而当FSH缺乏和雄/雌激素比值增高，则会导致卵泡闭缩和非黄体化。孕酮的合成有赖于低密脂蛋白作为合成胆固醇的原料，黄体的寿命以及胆固醇合成能力有赖于张力性的LH分泌。当LH不足时，则势必造成孕酮低值，黄体期的缩短。此时应用LH后，人体可恢复正常黄体功能。有实验在切除垂体的妇女诱发排卵后，证实了这一点。
2.2.2子宫发育异常
子宫畸形和疾病，如子宫肌瘤、子宫内膜息肉、子宫腺肌病等，即使孕酮分泌正常，由于子宫内膜微血管床变化也不利于子宫内膜分泌化，从而影响胚胎植入和胎儿发育。
2.2.3子宫内膜异位症
有研究发现，微小和轻型子宫内膜异位症性不孕妇女黄体功能不全包括大和小黄体细胞功能异常，与卵泡期雌激素和LH依赖性孕酮生成减少相关。子宫内膜异位症妇女在正常妊娠假定的种植窗期间，子宫内膜蛋白表达、基因调节和细胞因子功能异常，直接影响子宫内膜功能和对胚胎容受性，包括细胞因子白血病抑制因子、集落刺激因子-1（CSF-1）、白介素-1（IL-1）；细胞黏附分子整合素avb3（integrin avb3）、glycodelin、多态性黏蛋白等功能异常。
2.2.4高催乳素血症（hyperprolactinemia，HPRL）
黄体功能不全妇女HPRL发生率为46%-70%。PRL通过旁分泌方式抑制GnRH-Gn分泌，干扰卵巢性激素合成酶功能。高催乳素血症本身即可通过直接作用于GnRH神经元上的催乳素受体，或间接增加下丘脑多巴胺和阿肽浓度，抑制GnRH分泌。高催乳素血症引起的黄体功能不全，应用溴隐亭治疗后黄体期延长，孕酮分泌增加。
2.2.5高雄激素血症（hyperandrogenesis）
多囊卵巢综合症和多毛症时。高雄激素血症通过抑制GnRH-Gn分泌干扰卵巢排卵和性激素分泌，导致黄体功能不全、未破裂卵泡黄素化综合征（LUFS）、无排卵和不孕。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆PCOS时，垂体对GnRH反应性增强，引起月经中期不同形式和生物活性LH异常分泌，导致卵泡成熟、排卵和黄体功能不足。
2.2.6医源性因素
主要是促排卵药物的应用所引起黄体功能不足，普通促排卵中，克罗米芬常引起黄体功能不足，CC以剂量依赖性方式抑制卵巢颗粒细胞雌激素生成；抑制子宫内膜对孕酮的反应性，引起性激素分泌与子宫内膜组织反应失同步化，不利于孕卵植入和胚胎发育；CC可引起子宫内膜组织ER、PR的含量及功能异常，抑制ER生成，降调PR功能，导致子宫内膜分泌不足。超促排卵中黄体不足，其原因可能为:①卵巢刺激引起多个卵泡生长，导致排卵后即黄体早期的血清雌激素的浓度升高异常，孕酮浓度升高提前，子宫内膜由增生期过早的转为分泌期，“种植窗”提前开放和关闭，从而子宫内膜与胚胎的发育不同步，因此子宫内膜的容受性降低，最终导致胚胎不能种植。有实验研究表明，如果子宫内膜的发育提前3天，则无妊娠可能。②黄体早期异常升高的雌激素或孕酮，会通过负反馈而影响垂体黄体生成激素(LH)的分泌，造成LH减少，溶黄体过早发生，从而导致黄体发育不良。③大剂量的外源性人绒毛膜促性腺激素(hCG)诱发排卵，通过负反馈可能降低黄体期LH浓度，导致黄体的功能不全。④在人体黄体中发现存在雌激素α和β受体，故推测雌激素可直接作用于黄体而影响其功能。⑤卵母细胞吸出时部分颗粒细胞丢失，导致黄体期产生激素的细胞减少[5]。
2.2.7甲状腺疾病
甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退可反馈性抑制垂体促性腺激素分泌。原发性甲状腺功能减退时，下丘脑促甲状腺激素释放激素（TRH）和TSH分泌增加，通过激活催乳素基因，抑制多巴胺功能，导致垂体催乳素分泌增加和黄体功能不足。
2.2.8低胆固醇血症（hypocholesterolemia）
虽然生殖激素分泌正常，但由于机体不能提供充足的底物合成甾体激素，因此孕酮生成减少，仍可导致黄体功能不足。
2.2.9人工流产及输卵管进行结扎后
有人统计人工流产后，80%病人虽可恢复正常排卵，但病人的血孕酮值会低于正常值，因而再次妊娠时，容易引发早期流产。具体来讲，可能是因血孕酮值低与正常值，因此子宫内膜发育不良，从而不利于孕卵的着床导致早期流产。输卵管结扎术后，(Pomeroy法)黄体中期的血孕酮值与对照组相比较明显为低，这可能与术后卵巢的供血不足有关[2]。
2.2.10其他因素
子宫内膜总前列腺素分泌增加可导致黄体溶解、过早萎缩和孕激素生成减少。
3.治疗方法
3.1 中医人工周期方面
西医认为LPD发病主要有三个环节:卵泡期卵泡发育不良；黄体期黄体缺陷，过早退化；早孕期宫内膜发育迟缓。因此中医方面根据月经周期中不同时期的肾阴阳转化、消长节律和气血盈亏变化的规律，采取周期性用药的治疗方法。多遵循滋肾养血-补肾活血-调补肾阴肾阳-活血化瘀的序贯立法原则。肾藏精，主生殖，肾精与天癸是促进生殖的精微物质，可以说是促使卵细胞发育的源泉。肾中阴阳动态平衡遭到破坏，阴精失于润泽，阳气不能施化，天癸艰于泌至，冲任之气行涩，均可致不孕。肾气充盛，封藏有权，天癸产生至成熟，通达冲任，使任通冲盛，聚阴血以注于胞宫，周而复始，以至行经孕育。肾气不足可导致卵细胞发育障碍，因此经后期补肾益天癸，养血调冲任对生殖功能有明显的促进作用已成为共识。连方教授常采用二至天癸方加减顺此阴长之势补肾以益天癸，补血和血[4]。通过研究表明二至天癸方可与外源性性激素发挥协同作用，减少外源性性激素的用量，提高获卵数和内膜容受性，提高卵细胞质量，并可明显改善肾气阴两虚证候，进而提高IVF技术中优质卵率、受精率、优质胚胎率、妊娠率。经间期是继经后期，阴分充实，重阴转阳，阳气萌发，氤氲之状骤盛，冲任气血活动显著，主以活血化瘀以疏通冲任血气，配合以激发兴奋肾阳、补肾活血，使之施泻而促排卵；经前期又为阳长期，阴充阳长，来维持肾阴阳相对平衡状态，连方教授常采用阴中求阳，温肾暖宫辅以滋肾益阴之药或佐以疏肝；行经期为重阳转化期，重阳则开，血海满盈而溢下，冲任气血变化急骤，连方教授常采用活血调经，冀其推动气血运行，使子宫排经得以通畅之法。
3.2 西医在治疗LPD方面
3.2.1孕酮
在治疗黄体功能不足方面，孕酮为首选药物。其剂型猪要包括口服、针剂、阴道制剂。①针剂 黄体酮注射液能提高黄体期血清孕酮浓度，改善黄体功能，提高胚胎移植率和妊娠率。但针剂需要每天给药，且因为是油剂，会引起疼痛、局部红肿、过敏，甚至无菌性脓肿，患者耐受性较差针对病因给促排卵药以利于黄体正常形成，补充足量孕酮防止黄体功能不足，使月经周期正常，妊娠后形成正常的妊娠黄体。②口服制剂 黄体酮胶囊(益玛欣) ，常用剂量为150mg，2次/天；黄体酮胶丸（琪宁），常用剂量为200mg，1次/天，由于肝脏首关效应，因此，需要加大口服剂量才能达到使子宫内膜转变的组织最小孕酮浓度。地屈孕酮口服后胃肠道吸收好，生物利用度高，而且地屈孕酮的安全性好，在发挥促孕作用的同时，不产生雄激素或抗雄激素活性，对性别发育的影响小。③阴道制剂 根据药物AI写作动力学，孕酮阴道制剂经阴道吸收后可以达到黄体期所需要的血清孕酮水平。并且由于首过效应，孕酮的吸收首先在子宫内膜组织产生较高的局部效应，因此避免血清因高药物浓度造成的药物全身不良反应。目前为止，很多实验研究认为，孕酮的阴道制剂与针剂在黄体支持中具有相似的疗效。有研究证实使用孕酮阴道给药和肌内注射行黄体支持，两组的妊娠率相似。
3.2.2绒促性素注射液（HCG）
在GnRHa的ART周期中，HCG作为黄体支持能有效提高孕酮浓度，延长黄体寿命，增加妊娠率，降低流产率，改善ART的结局，其作用得到公认。HCG与孕酮比较，其优点不仅仅是刺激了雌激素和孕酮的持续分泌，并且可刺激另外一些影响胚胎着床的尚未明确的黄体产物的分泌，从而延长黄体的寿命，改善超促排卵所引起的黄体不足。相对而言，HCG的作用机制更符合人体生理，并不需要每天都使用。然而，最近有研究表明，HCG在改善妊娠率和流产率上与孕酮差异不大，并没有优越性，与此相反，HCG反而会增加卵巢过度刺激综合征(OHSS)的风险，而且会干扰妊娠试验，现多数已被孕酮取代。
3.2.3促排卵药物
根据病因，调整性腺功能，促进卵泡发育和排卵，以利于正常黄体形成。常用药物有氯米芬（CC），适用于黄体功能不足，卵泡期过长者；CC疗效不佳尤其是不孕者，可用HMG-HCG疗法，以加强卵泡发育和诱发排卵，促进正常黄体形成；PRL水平升高者，应加用溴隐亭治疗。
4.结语
黄体功能不足是妇科常见病，随着生活节奏的加快和工作压力的加大而有逐年增多的趋势。虽然不断从微观揭示出LPD的发病机理，但仍无法找到满意的治疗方法。有些临床报道，认为中医药治疗LPD疾病有一定的临床价值，但需在中医理论的指导，为临床治疗LPD选用有效的治则和方药，提供理论依据。可以通过研究证明中医药能够调节下丘脑-垂体-卵巢轴的各个环节，从而治疗LPD性疾病。
【参考文献】
[1] 罗丽兰.不孕与不育[M].北京：人民卫生出版社，1998.281.
[2] 张晶，张玉珍.对黄体不健中医辨证论治的探讨.浙江中医学报，2002，26(2).
[3] 李婷婷.连方主任医师运用二至天癸方经验.中医药学报，2009，37(5):43.
[4] 刘昭阳.黄体不健病因病机的国内外研究概况.中国中医基础医学杂志，2002，8(3)：80-81.
[5] 葛芬芬.辅助生殖技术中的黄体支持.国外医学计划生育/生殖健康分册，2007，26(5):240.
论文作者:郑吉兰(通讯作者),亓玉玲
论文发表刊物:《医药前沿》2016年5月第14期
论文发表时间:2016/6/22
标签：黄体论文; 卵泡论文; 孕酮论文; 功能论文; 子宫内膜论文; 催乳素论文; 雌激素论文; 《医药前沿》2016年5月第14期论文;