张财宝 章 锐通讯作者
云南省第三人民医院 云南 昆明 ６５００１１
【摘要】 目的 探讨原发性肺淋巴上皮瘤样癌的临床特点,影像学特征,病理诊断,治疗和预后情况．方法 收集２００４年１月至２０１２年１月云南省第三人民医院胸外科收治的１２例原发性肺淋巴上皮瘤样癌的临床资料进行回顾性分析.结果 本研究１２例患者平均年龄５６．２５岁,以女性(６６．７％)、不吸烟的患者(８３．３％)居多.１１例患者接受根治性肺叶切除术,另１例因病灶靠近支气管开口需行袖式肺叶切除术.８例患者术后接受了辅助化疗(６６．７％).该肿瘤在组织学上表现为癌细胞排列成巢团状,核大呈空泡状,肿瘤间质可见大量淋巴细胞浸润.９例肿瘤标本检测了P６３,均为阳性(１００％);１１例行EBER原位杂交检测, 均为阳性;而５例行EGFR突变检测,均证实为野生型.本组平均随访时间为４３．８３个月,１１位患者随访期间无瘤生存,而另１位患者在术后２５个月诊断骨转移,接受姑息性化疗后,带瘤生存至今.结论 原发性肺淋巴上皮瘤样癌是一种罕见的,预后较好的非小细胞肺癌.该肿瘤好发于年轻、非吸烟的亚洲人群,EB 病毒感染与其发病机制存在密切关系. 【关键词】 淋巴上皮瘤样癌;非小细胞肺癌;手术;EB病毒;预后【中图分类号】R７３４．２【文献标识码】B 【文章编号】１００８－６３１５(２０１５)１２－０９３１－０２
原发性肺淋巴上皮瘤样癌(lymphoepithelioma－likecarcinoma,LELC)在１９８７年由Begin首先报道[１],它是一种少见的肿瘤,根据WHO(２００４)肺癌组织学类型分类,该病被归入肺大细胞癌的一个亚型.它在组织学上与起源于鼻咽部位的淋巴上皮瘤样癌相似,是由未分化癌细胞、丰富的淋巴间质和具有鳞癌细胞超微结构特征的细胞组成.许多研究表明该病与EB病毒相关,并且好发于亚洲、年轻、非吸烟的患者[２].而且,肺淋巴上皮瘤样癌的治疗效果与预后较其他类型的非小细胞肺癌要好.但至今文献中报道的原发性肺淋巴上皮瘤样癌不足２００例,其中大部分的病例报告来自于亚洲,只有不足２０例来源于西方国家[３].各种常规的治疗手段(手术,化学治疗,放射治疗等)均有应用于该肿瘤的治疗,但最佳的治疗模式仍然存在争议. 本研究通过对云南省第三人民医院胸外科１２例接受根治性外科切除的原发性肺淋巴上皮瘤样癌的系统性回顾分析,总结其临床特点,影像学特征, 病理诊断,治疗和预后情况. １ 资料与方法
１．１ 临床资料 自２００４年１月至２０１２年１月在云南省第三人民医院胸外科接受根治性外科手术治疗的原发性肺淋巴上皮瘤样癌１２例,其病理诊断依据是WHO(２００４)肺癌组织学类型分类的标准[４].１２例患者均有完整的病历与随访资料,对于这些资料的收集与分析获得了各位病人的知情同意,而本回顾性分析研究亦通过了医院伦理委员会的审批. 术前常规检查包括胸部与上腹部CT,脑磁共振(MRI)或CT,纤支镜检查,肺功能评估,更重要的是鼻咽镜检查以排除鼻咽癌.通过评估,１２例病例均为临床早期可切除的病灶而接受了根治性手术治疗.术后病理结果按照美国癌症联合会(AJCC)癌症分期系统(第７版)进行分期,而术后辅助治疗则参考照美国国家综合癌症网络(NCCN)指南. 通过医院档案室收集、整理和分析１２例肺淋巴上皮瘤样癌患者的临床资料,包括年龄、性别、吸烟史、症状体征、肿瘤大小、淋巴结转移、手术方式与术后辅助治疗等.并通过医院随访室更新患者的生存与肿瘤复发转移的状况, 全组随访至２０１５年９月止,完全随访７例,部分随访５例,完全失访０例,随访率１００％.
１．２ 免疫组化,原位杂交与表皮生长因子受体突变检测 肿瘤组织标本经常规HE染色结合免疫组化染色以协助明确诊断.实验对照采用已知阳性标本作阳性对照;以PBS代替一抗作阴性对照.原位杂交技术应用于检测肿瘤中EB病毒小RNA(EBER)的存在,检测过程严格按照试剂盒的说明进行(HyＧbridizer;DakoDenmarkA/S,Glostrup,Denmark).简而言之,切片先经过脱蜡及水化处理,然后滴加适量蛋白酶K 工作液,室温孵育５分钟;再滴加含荧光结合EBER探针的杂交液于３７℃孵育２小时.最后,顺序滴加一抗,二抗及DAB显色液进行显色,苏木精复染.对于部分病例的肿瘤标本还进行了表皮生长因子受体(EGFR)突变检测,主要运用实时聚合酶链反应(RT－PCR)方法对EGFR酪氨酸激酶外显子１８,１９,２０_______和２１进行检测. １．３ 统计方法 应用统计软件SPSS１３．０进行统计分析,计量资料用平均数± 标准差表示,均数间采用t检验,P＜０．０５为差异有统计学意义. ２ 结果２．１ 病人的临床病理特征 本研究１２例患者的基本临床及病理资料汇总见表１.
本组病例平均年龄５６．２５岁(范围３９－７９岁),以女性(６６．７％)、不吸烟的患者(８３．３％)居多.患者初诊时最常见的主诉为咳嗽(４１．７％),但另外４１．７％的患者为体检发现肺部病灶而无任何症状体征.本组１１例患者接受根治性肺叶切除术并纵隔淋巴结清扫术,其中全胸腔镜手术４例(３６．４％),开胸手术７例(６３．６％);另外１例病灶靠近支气管开口需行袖式肺叶切除术;无手术相关死亡或严重并发症,１２例患者均顺利出院.肿瘤直径平均３．４５厘米(范围１．１－６．９厘米),病理分期为I期的病例有９例(７５．０％),II期有２例(１６．７％),IIIa期有１例(８．３％),均病理证实为R０切除.８例患者术后接受了辅助化疗(６６．７％),化疗方案均以顺铂/卡铂为基础,联合长春瑞滨３例(３７．５％),多西紫杉醇３例(３７．５％),吉西他滨２例(２５．０％).本组无病人接受术后辅助放射治疗. ２．２ 影像学特征 肺淋巴上皮瘤样癌在胸部CT中多为外周型胸膜下肿物(９ 例,７５％),表现为密度不均匀有８例(６６．７％);毛刺征２例(１６．７％);分叶征３ 例(２５．０％);胸膜凹陷征１例(８．３％);支气管狭窄１例(８．３％).在增强扫描中１２例均表现出轻到中度的强化,其中４例强化不均匀(３３．３％).个例患者CT 表现见图１. 图１．个例患者CT表现:(A)胸部CT(肺窗)清晰可见左肺下叶一圆形肿物,边界尚清,毛刺征(＋),浅分叶征(＋);(B)胸部CT(纵隔窗)显示实性肿物,密度不均匀,边缘强化,伴局部肺不张.
９例肿瘤标本检测了P６３指标,均为阳性(１００％);相反,TTF１只在１例标本中呈现阳性表达(８．３％),其余１１例均为阴性(９１．７％).１１例行EBER原位杂交检测,均为阳性表达;而５例行EGFR突变检测,均证实为野生型. ２．４ 治疗效果及预后 本组１２例患者随访至２０１５年９月,平均随访时间为４３．８３个月(范围３３－９１个月).１２例患者仍然存活,其中１１位无瘤生存;另外１位患者在术后２５个月诊断为骨转移,接受姑息性化疗后病情稳定,带瘤生存至今. ３ 讨论原发性肺淋巴上皮瘤样癌是一种极为罕见的特殊类型的非小细胞肺癌,
文献中报道过的该肿瘤的病例总数不超过２００例,其中接近９０％来自于我国华南地区,香港以及台湾地区,西方国家报道的例数不超过２０例,可见该肿瘤有着极为显著的人种与地区分布特征[２].更有趣的是,肺淋巴上皮瘤样癌似乎好发于年轻人群,一项来自台湾的研究指出,患该肿瘤的病人比患其他类型非小细胞肺癌的病人要年轻大约１０岁[２];而目前文献中报道过年龄最小的患者为８岁[５].本组病人的平均年龄为５６．２５ 岁,与之前的几项研究结果相近[３,６,７],再次验证该肿瘤好发于相对年轻的人群.本组１２例患者中有１０位为非吸烟者,这观察结果与之前大多数报告吻合[２],LiangY 等报道的５２例原发性肺淋巴上皮瘤样癌病人中,从未吸烟者占７５％[３].这一现象表明,吸烟与肺淋巴上皮瘤样癌的发生发展联系并不密切,其他致癌因素可能起着更为重要的作用.该肿瘤的临床表现没有特异性,James等回顾了１５３例肺淋巴上皮瘤样癌患者发现,占２２％在初诊时无任何症状;而在有症状的患者中咳嗽最为常见,其中单纯咳嗽４０％,咳嗽合并咯血者３０％;其他症状分别为胸痛１３％,呼吸困难５％,消瘦５％,盗汗３％,关节疼痛３％和发热２％.本组病例与文献报道相符,接近一半的患者无症状体征,４１．７％的患者初诊主诉为咳嗽.
胸部CT扫描为诊断肺部肿物的重要手段,能显示病灶位置、大小、形态、以及肺门纵隔淋巴结的情况而应用于临床分期.文献报道早期肺淋巴上皮瘤样癌在CT上常表现为靠近胸膜下的单发结节,边界光整,毛刺征与浅分叶征相对少见,增强扫描中呈强化表现,部分可出现坏死[８].另一项比较晚期肺淋巴上皮瘤样癌与其他类型肺癌影像学表现的研究显示,前者多为中央型病灶, 边界清楚;仅有２０％的病灶有毛刺征,明显少于后者.而肺淋巴上皮瘤样癌发生肿瘤侵犯大血管以及淋巴结侵犯周围支气管和血管的几率较高,但发生癌性淋巴管炎、淋巴结转移、恶性胸腔积液的几率则与对照组无异[９].本组１２例肺淋巴上皮瘤样癌的CT表现与上述报道基本一致,主要特点为早期的病灶大多贴近胸膜;而晚期病灶易侵犯大血管与支气管. 免疫组化检测用于协助明确原发性肺淋巴上皮瘤样癌的病理诊断,同时亦提示了该肿瘤的一些生物学特征.本组共９例肿瘤标本检测了P６３,全部呈阳性表达,这表明肺淋巴上皮瘤样癌起源于上皮细胞组织并可能与鳞状细胞癌同源.另外,１１ 例肿瘤标本中原位杂交EBV 小RNA(EBER)阳性率为１００％,说明EB病毒感染与肺淋巴上皮瘤样癌发生发展密切相关.这一可能的病因学发现早在１９８７年Begin的报道里提出来了,而在后续的研究中通过PCR检测EB病毒的DNA,原位杂交检测EB病毒的DNA 和RNA,以及免疫组化检测EB病毒相关蛋白等手段进一步证实了两者的密切联系[１０－１２].
有趣的是,这一联系仅仅局限于亚洲病人里,在一组样本量最大的非亚洲国家的肺淋巴上皮瘤样癌研究中,所有６例白人的EB病毒检测均为阴性,提示EB病毒并不是该肿瘤发病的必然因素,尤其在西方国家[１３].因此东西方患者在EB 病毒和肺淋巴上皮瘤样癌关系上可能完全不同.本组５例病人通过EGFR突变检测均证实为野生型,这表明EGFR 通路没有在肺淋巴上皮瘤样癌的发生发展、侵袭与转移中起到作用,因而亦不能在酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinaseinhibitors,TKIs)治疗中获益.这一结果与LiangY等的研究结果一致,５２例病人中有１１例检测了EGFR突变,全部为野生型[３].但在ChangYL等的研究里,EGFR突变率达到１７．４％(８/４６),大部分是外显子２１突变[６].限于病例数不足,EGFR突变的真实状况有待进一步研究证实. 与其他类型的非小细胞肺癌相比,原发性肺淋巴上皮瘤样癌的预后明显更好.LiangY等报道了一组５２例肺淋巴上皮瘤样癌的治疗效果,２年和５年总生存率高达８８％和６２％,甚至对于不能手术切除的病人,１年、２年和３年的总生存率都分别达到１００％、７６％和６１％[３].另一项由HanAJ等主持的研究对照了３２例的肺淋巴上皮瘤样癌和８４例其他非小细胞肺癌的治疗效果,结果显示前者的５年生存率要明显优于后者;进一步分层分析发现,这个优势主要显现在II,III和IV 期的患者人群中[１４].SunYH 等在对比４６例经典大细胞肺癌,３０例大细胞神经内分泌癌和１８例肺淋巴上皮瘤样癌术后远期生存时发现,３组间５年无疾病生存率无明显差别,然而在总生存率方面肺淋巴上皮瘤样癌则明显优于前两者[１５].限于样本量不足,本组研究未能进行生存分析,但从描述性的数据中亦可观察到相似的趋势,１２例病人仍然存活,其中一例病人在术后２５个月诊断骨转移,经姑息性治疗后带瘤生存至今.文献报道淋巴结转移和病理分期仍然是该肿瘤最重要的预后因素,预后良好的指标包括,处于疾病早期,无淋巴结转移,血清乳酸脱氢酶和白蛋白浓度正常[２,３].希望将来通过对该特殊类型肺癌的分子生物学特点的深入研究,能进一步认识其发病的分子机制和发现更为精准的治疗靶点.
综上所述,原发性肺淋巴上皮瘤样癌是一种罕见的,独特类型的非小细胞肺癌.该肿瘤好发于年轻、非吸烟的亚洲人群,EB病毒感染可能在其发生发展中发挥重要的作用.与其他类型的非小细胞肺癌相比,肺淋巴上皮瘤样癌的预后较好.
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图１．个例患者CT表现:(A)胸部CT(肺窗)清晰可见左肺下叶一圆形肿物,边界尚清,毛刺征(＋),浅分叶征(＋);(B)胸部CT(纵隔窗)显示实性肿物,密度不均匀,边缘强化,伴局部肺不张. 图２．癌细胞排列成巢团状,核大呈空泡状,肿瘤间质可见大量淋巴细胞浸润(HE染色,×１００).
论文作者:张财宝 章锐通讯作者
论文发表刊物:《中国综合临床》2015年12月供稿
论文发表时间:2016/3/9
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