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【摘要】 目的:总结喹诺酮类药物的不良反应,结合临床使用中存在的问题,为临床安全用药提供参考.方法:通过查阅药品说明书和文献报道,进行分析、整理、归纳.结果 喹诺酮类药物的不良反应主要包括:胃肠道反应、中枢神经系统反应、变态反应、对肝肾功能的影响等,同时警惕第四代喹诺酮类药物相继出现的不良反应.临床使用应严格用药指征,制定合理的给药途径、剂量和疗程,减少机体在阳光下的暴晒时间,考虑个体因素,考虑药物相互反应等防治措施. 结论:熟练地掌握喹诺酮类药物的不良反应特征,避免产生严重伤害,保护患者用药安全. 【关键词】 喹诺酮类药物;不良反应;防治措施;安全用药【中图分类号】R９６【文献标识码】B 【文章编号】１００８－６３１５(２０１５)１２－０６４９－０１
１ 研究进展
１．１ 作用机制 喹诺酮类药物是一种效果良好的核酸合成抑制剂,通过抑制细菌DNA 螺旋酶的活性,导致酶的切割和连接功能受阻,阻止DNA 复制,从而起到抗菌作用[１]. １．２ 喹诺酮类药物发展 第一代药物为萘啶酸、吡咯酸,仅对大多数肠杆菌科细菌具抗菌作用,对G＋菌和铜绿假单胞菌几乎无活性. 第二代药物为诺氟沙星、洛美沙星、依诺沙星、氧氟沙星和环丙沙星,作用于革兰阴性菌、革兰阳性细菌和某些非典型病原体.用于治疗尿道感染和肾盂肾炎、皮肤和软组织感染. 第三代药物为左氧氟沙星、司帕沙星、加替沙星及英西沙星等,结构上在母核喹啉酸的６位由氟,７位由哌嗪基取代,故亦被称为氟喹诺酮,该结构增加了脂溶性,增强了对组织细胞的穿透力,因而吸收好,组织浓度高,半衰期长, 更大大增加了抗菌谱和杀菌效果. 第四代药物主要有格帕沙星、莫西沙星、吉米沙星、曲伐沙星及克林沙星等,除了保持第三代喹诺酮基抗菌谱广、抗菌活性强、组织渗透性好等优点外, 抗菌谱进一步扩大到衣原体、支原体、军团菌等病原体,且对革兰阳性菌和厌氧菌的活性作用显著强于第三代的氟哌酸、环丙沙星等药物.
１．３ 药学动力学特点 喹诺酮类药物杀菌作用与浓度呈依赖性关系,当其药物浓度达到其最小抑制浓度的３０倍时,杀菌活性最强.浓度再高,杀菌作用反而会降低,原因是不利于抑制RNA 和蛋白质合成.喹诺酮类药物口服注射吸收好、血药浓度高、组织分布迅速,生物利用度高.绝大多数喹诺酮类药物经肾排泄.而司帕沙星、莫西沙星和曲伐沙星则通过肝脏排泄.为避免对有肝肾功能损害,用药剂量相应降低. １．４ 耐药性 喹诺酮类药物在临床广泛应用已出现细菌耐药性,常见耐药菌为金葡菌、肠球菌、大肠埃希茵及铜绿假单胞茵等.耐药３种机制同时并存且此类药物作用机制大都相同,因此出现交叉耐药性[２].
１．５ 抗生素后效应 研究发现喹诺酮类药物对G＋、G－菌均有明显抗生素后效应,机制尚未完全弄清,可能是由于药物作用于细菌的非致死性损伤或药物与靶位持续结合,使细菌恢复再生长的时间延长.因此,其他抗生素与喹诺酮类药物联用后抗生素后效应呈协同或相加性作用者,应减小药物的单次给药量[３].
２ 喹诺酮类药物临床应用情况目前临床上第三代喹诺酮类药物的应用非常广泛,主要用于敏感菌所致的呼吸道感染、尿路感染、前列腺炎、淋病,革兰阴性菌所致的各种感染,以及关节和软组织感染.如口服氧氟沙星一日４００mg,分２次服,用于治疗慢性支气管炎的急性细菌性发作、社区获得性肺炎、皮肤软组织感染、复杂性尿路感染及急性肾盂肾炎效果良好.左氧氟沙星２００mg/日的效果优于氧氟沙星. 环丙沙星、氟罗沙星、洛美沙星同样对呼吸道感染非常有效. 第四代喹诺酮类药物由于结构改变,具有吸收快、生物利用度高、进食不影响吸收、半衰期长等特点,对呼吸道常见病原菌的作用更强,对抗厌氧菌感染上同样表现出良好的疗效.吉米沙星是FDA 第一个批准用于治疗多重耐药肺炎链球荫感染的药品.该药对肺炎链球荫的抗菌活性为环丙沙星的３０~６０倍,是左氧氟沙星的１５~３０倍. ３ 安全性
３．１ 喹诺酮类药物的不良反应与症状[４] ①胃肠道反应虽然常见,但症状较轻,仅有１％的患者由于反应严重而停止治疗.包括食欲不振、恶心、呕吐、腹泻或便秘等,严重的有出血症状.②中枢神经反应发生较多,仅次于胃肠道反应.表现为头痛、失眠、眩晕, 少数情况下出现视觉障碍、手指震颤、手足麻木,严重还可出现幻觉、抽搐、癫痫样发作,有癫痫史者更易诱发.原因认为喹诺酮类药物具有一定的脂溶性, 能透过血脑屏障进入脑组织,喹诺酮类及其代谢产物可能与γ－ 氨基丁酸(GABA)受体结合,使中枢神经兴奋性增高,诱导癫痫发作、精神异常、烦躁不安、意识混乱、幻觉、震颤等.临床上有氧氟沙星致耳鸣的报道,停药后症状随之减轻或逐渐消失,同时注意老年患者因血浆蛋白含量降低及血浆蛋白与药物的结合能力下降,应用氟罗沙星较易发生中枢神经系统症状.③变态反应临床一般表现为药热、皮疹、皮肤瘙痒、血管神经性水肿等,偶可发生过敏性休克.环丙沙星注射液和氧氟沙星注射液就有致过敏性休克的报道.光敏反应表现为光照部位的皮肤出现痛痒、红斑、肿痛,严重者可致皮肤糜乱、脱落.司氟沙星、氟罗沙星和洛美沙星诱发此反应最常见,但停药后可恢复.④喹诺酮类药物对肝损害表现为转氨酶升高、黄疸、肝衰竭.对肾功能影响的表现为四肢关节肿胀、疼痛、结晶尿、肾结石等,偶见血中尿素氮升高及血尿、发热、皮疹等间质性肾炎的表现.⑤其他:可出现关节肿痛、下肢痉挛性疼痛、跛行;改变心脏节律的潜力,可使心电图QTC间期延长,偶可发生严重心律紊乱;糖尿病患者在服用降糖药或注射胰岛素的同时,使用该类药物会出现血糖异常波动.
３．２ 药物相互作用 ①不宜与含金属离子药物如含铝、镁离子的抗酸药,硫酸亚铁等,二者形成难溶性鳌合物,导致喹诺酮类药物吸收减少,生物利用度降低.②不宜和非皮质激素类抗炎剂合用,后者可加重喹诺酮类药物兴奋中枢神经系统,甚至引起惊厥的副作用.③喹诺酮类药物可减慢茶碱类、咖啡因、华法林在肝脏中的代谢,使血药浓度增高引起不良反应.依诺沙星的抑制作用最强,其次是环丙沙星、培氟沙星,氧氟沙星的抑制作用不明显.若喹诺酮类必须与上述药物同时使用时,选择抑制作用较小者,并监测茶碱等药物的血药浓度和凝血酶原时间.④碱性药物、抗胆碱药、H２受体阻滞剂均可降低胃液酸度而使喹诺酮类药物的吸收减少,应避免同服.碱性药物可减少喹诺酮类药物在尿中的溶解度,当尿液pH 在７以上易发生结晶尿和肾毒性.⑤喹诺酮药物和解热镇痛药或与其他非甾体类药物(阿司匹林除外)合用会诱发惊厥(癫痫发作),可能是喹诺酮类药物与解热镇痛药合用时,对γ－氨基丁酸与受体结合的抑制作用增强.⑥喹诺酮类药物与口服降糖药或胰岛素合用时,会引起高血糖或低血糖等血糖紊乱症,因此,在服药期间应严密监测糖尿病患者的血糖变化.⑦喹诺酮类药物与丙磺舒合用时,丙磺舒因能阻滞肾小管分泌,从而降低某些喹诺酮类药物的肾清除率,使血药浓度增高而产生毒性.
３．３ 警惕第四代喹诺酮类药物的不良反应[５] 第四代氟喹诺酮的开发速度较快,新品种较多,在增加活性减少副作用方面往往顾此失彼,可能有些品种存在危险性尚无法预知,临床在引进这类药物时务必慎重,充分验证,以策安全. 具体报道如下: 曲伐沙星除报道能增加潜在的中枢神经系统不良反应外,已致１４０例患者出现肝毒性,并有６例患者因此死亡.司帕沙星因发生心毒性副作用高,上市后致７例患者发生严重性心血管系统不良反应. ４ 合理应用
４．１ 目前喹诺酮类药物临床使用存在的问题[６] ①喹诺酮类药物注射剂使用率远大于口服制剂,频繁使用注射剂会使机体处于开放状态,易引起感染等不良反应增多.②重复用药:目前,几乎所有医院感染的致病菌均可见到氟喹诺酮类药物的耐药株,严重影响该药的疗效和临床使用.③联合用药不合理 如环丙沙星注射液可抑制茶碱代谢,使茶碱血药浓度升高,出现茶碱的中毒反应.④用法与用量不当 喹诺酮类药物具有首剂效应和较长的抗菌后效应.⑤选药不当 １８岁以下儿童使用喹诺酮药物对幼年儿童软骨有损害作用,可致软骨坏死,儿童骨骼处于发育阶段应禁用.⑥药物配伍禁忌 依诺沙星和头孢匹胺钠,加替沙星和头孢哌酮钠他唑巴坦钠,加替沙星和头孢孟多酯钠,甲磺酸帕珠沙星和双黄连,这４种药物配伍出现混浊.甲磺酸帕珠沙星和丹参酮ⅡA 磺酸钠配伍出现絮状物.以上药物在同一输液器中配伍使用,易出现混浊或絮状物,输入人体会造成严重的后果.
４．２ 防治措施 按照?抗菌药物临床应用指导原则?充分考虑喹诺酮类药物特点合理制定给药途径、剂量和疗程,充分发挥其广谱、高效、低毒的优势,减少耐药性,降低不良反应及毒副作用. 以下情况慎用:肾功能不全患者慎用,必要时调整剂量:主要经肾脏排泄的氧氟沙星、洛美沙星、氟罗沙星和依诺沙星,应根据肾功能减退的情况,减少给药剂量;由肝、肾两种途径排泄的环丙沙星,在肾功能明显受损或肝肾功能同时受损时,要减少剂量.患者原有QTc延长、充血性心力衰竭、合并使用IA 类和Ⅲ类抗心律失常药、低钾血症等都是出现心律失常的危险因素. 参考文献[１] 李端．药理学．人民卫生出版社,２００４:３４７~３４８． [２] 荚恒敏,马筱玲,张义永．喹诺酮类药物耐药机制及临床用药方案．中国感染与化疗杂志.２００９,９(２):１５４~１５７． [３] 刘军,王文霞．喹诺酮类药物的研究进展及合理应用．中国现代药物应用．[ ２００８,２(１８):１１２~１１３． ４] 刘婧娜,李红玉,苏海震．喹诺酮类药物的不良反应及防治措施．实用药物与临床．２０１２,１５(２):１００~１０１． [５] 郑洪涛,李俊芹．警惕第四代喹诺酮类药物的不良反应．中国现代药物应用．２０１０,４(１８):１６６~１６７． [６] 周仲强,刘玉艳,张恩淑．喹诺酮类药物的用药分析．中国社区医师．２００９,１１(２０６):１３
论文作者:喹诺酮类药物临床安全用药分析
论文发表刊物:《中国综合临床》2015年12月供稿
论文发表时间:2016/3/4
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