天津市津南区咸水沽医院脑系科 300350
摘要：实验性脑出血后会在血肿周围和相邻及远隔区域脑组织发生一系列的病理和生理变化，特别是以上区域会发生迅速、明显的局部脑血流量下降，从而导致缺血性损害，造成大量脑组织细胞外钙离子向细胞内转移，最终发生脑细胞死亡。所以，临床在早期治疗过程中，减轻缺血性损伤程度，可有效挽救或保护濒死脑组织，改善临床预后效果。以下综述实验性脑出血缺血性损害及其防治研究进展，为临床预防和改善这种缺血性损害提供理论依据。
关键词：实验性脑出血；缺血性损害；防治进展
临床对脑出血患者的血肿大小、脑水肿程度以颅内压高低较为重视，忽视了血肿周围其他组织的病理和生理变化。随着近年来对脑出血缺血性损害的深入研究，发现脑出血后会在血肿周围、相邻以及远隔区域出现广泛的局部脑血流量下降，从而造成持续性的脑缺血性损害[1]。所以，临床应重视脑出血后一系列的生理及病理变化，尽早恢复缺血状况，减轻缺血性损害。为了预防实验性脑出血的缺血性损害对脑细胞的损害，有效保护脑细胞，本文作者对实验性脑出血的缺血性损害及其防治的研究进展进行综述，为临床的治疗奠定基础。现综述如下：
1脑出血后脑血流量变化及可能的机制
Kobari等[2]研究中对大鼠脑一侧尾状核分别注入自体血25 -100 或同体积的模拟脑脊液及矿物油制成的不同类型的模拟脑出血模型，采用放射自显影法和氢清除法测试局部脑血流量。结果显示大鼠病灶侧尾状核周围均出现不同程度的局部脑血流量下降，且注血组织下降最显著，脑脊液和矿物油下降明显不及自体血，而脑脊液和矿物油下降基本相同。同时发现随着血肿量的不断增加，大鼠尾状核、同侧额叶脑血流量均会下降，且同侧额叶脑血流量下降明显高于大鼠尾状核，差异有统计学意义（P＜0.05）。Yang 等[3]采用相似的方法研究，结果基本保持一致，且发现远离病灶同侧的额叶皮质脑血流量比尾状核下降更明显。Meshima等[4]研究中对猫的右侧基底节出血模型中发现，双侧半球顶颞区皮质的脑血流量明显下降，且双侧对比差异无统计学意义（P＞0.05）。同时王景周[5]等研究中指出50 的大鼠尾状核出血模型中，出血前4h内，随着出血时间的不断延长，脑缺血范围会不断扩大，与脑出血时间呈正相关（P＜0.05）。而殷小平等[6]研究中，在100 大鼠尾状核出血模型中局部脑血流量在出血1h后同侧与对侧基底节及皮质的脑血流量均明显先进，但4h后有所升高，48h后又再次出现下降。通过以上的分析，明确随着血肿量的不断增大，局部脑血流量会呈逐渐下降的趋势。但是在相同出血量的情况下，出血时间的延长，局部脑血流量呈逐渐下降趋势。
综合以上观点，脑出血后病灶周围或远隔血肿区域出现广泛局部脑血流量下降的机制主要包括以下几方面：（1）采用自体血模拟脑出血，局部脑血流量下降明显大于脑脊液和矿物油模拟的脑出血模型，表明血液成分对局部脑血流量下降具有一定的作用。因此，出现一系列变化可能是由于出血部位血管活性物质释放且吸收所引起[7]。Ishikama等[8]研究中模拟猪脑出血，给予 -肾上腺素受体拮抗剂，结果局部脑血流量下降明显改善，证实了以上观点。Kingm等[9]研究中对大鼠皮质和纹状体分别注入生理盐水、溶解的自体血、非溶解自体血，结果发现大鼠脑出血区邻近、远隔出血性区域的局部缺血性改变与溶解的自体血液中血红素加氧酶-1和热休克蛋白关系密切。而生理盐水、非溶解的全血无该变化。由此表明，血红素加氧酶-1和热休克蛋白是脑出血后血肿溶解过程中产生的应激反应蛋白，对脑缺血性损害有抑制作用，对广泛性脑组织局部缺血性损害有保护作用，可作为脑缺血性损害的重要标志，为临床的诊治提供依据。（2）脑出血后血肿占位压迫作用，会使微循环受压，甚至发生机械性崩解，即使解除占位仍不能实现再灌注。（3）脑血出后缺血性损害，会使血浆中水分子、离子转移到血管周围细胞内，导致血管腔狭窄的发生，从而不能再灌流。（4）脑血肿占位、颅内压升高、脑水肿等原因，会导致脑血流量自动调节功能障碍，甚至丧失。（5）如果基底节病变引起同侧皮层的脑血流量下降，属于血肿周围缺血性半暗带区的延伸。而一侧病变引起对侧相应部位脑血流量下降，属于远隔功能障碍，引起对侧小脑半球脑血流量下降，为交叉性远隔功能障碍[10]。出现这种情况可能是由于神经传导通路的抑制作用，或传导束受累所致血管调节功能障碍，最终出现局部脑血流量下降。
2局部脑血流量的下降与脑结构缺血性损害、颅内压及清除血肿之间的关系
局部脑血流量下降显示的脑广泛缺血与病理检查脑结构性缺血性损害是否一致需要进一步的研究和观察。Kevin等研究发现，大鼠尾状核注血后10min，尾状核及相应皮质的脑血流量下降，3h后该区域脑血流恢复基本正常，甚至有轻微过度灌注。而此时病理检查显示皮质仍然存在结构性缺血损害。由此提示，脑结构性缺血性损害并不会因为脑血流量的恢复而好转，且占位时间10min、4h结构性缺血性损害程度无明显差异（P＞0.05）。DelBigio等[11]研究中，采用微球囊充排气的方法分析血肿占位与清除血肿对脑结构性缺血损害的影响。球囊在尾状核膨胀时，颅内压增高，同侧额叶脑血流量降低，同时尾状核脑血流量下降，发生脑结构性缺血性损害。膨胀取消后颅内压短暂下降，之后由上升至膨胀前水平，病理检查脑结构性缺血性损害无改善。表明手术清除血肿只能暂时降低颅内压，不能阻止脑结构性缺血性损害的发展。缺血再灌注后会造成特定递质大量释放，并会产生大量活性氧，进一步加重缺血损伤，造成不可逆行的损害[12]。
3脑结构性缺血性损害与组织化学及生物化学改变的关系
Hubschmann[13]采用组织化学方法，结果发现尾状核出血的大鼠纹状体有酶功能区紊乱，主要表现为血肿周围葡萄糖磷酸化酶活性下降。酶损害区与脑血流量下降区域一致，但与组织学缺血性损害不一致，表明生化异常与组织学检查对比敏感性更高。凝血酶会破坏大脑血脑屏障，在脑水肿的形成方面发挥了重要作用。 Greenberg等采用特异性离子电极测定大鼠脑出血后脑细胞外液中钙离子、钾离子水平变化情况，结果发现脑出血后细胞外钾离子浓度快速升高，钙离子浓度迅速下降。之后钾离子浓度恢复到出血前水平，钙离子浓度却没有回升。研究认为由于大量钙离子由细胞外向细胞内发生了转移，所以其浓度无回升。以上这些变化不仅发生于血脂周围组织，而且远离血肿脑组织也发生这样的变化。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆这一研究为临床使用钙阻滞剂保护和治疗脑出血后脑缺血性损害提供了指导方向。
4 脑缺血与细胞内钙超载
脑出血后会发生一系列的病理生理变化，会导致细胞缺乏ATP，造成细胞内pH降低，严重抑制Na+、Ca2 +交换蛋白的活性，使细胞内Na+、Ca2 +增加，离子不平衡是脑细胞的防御系统破坏[14]。同时细胞内贮存的Ca2 +释放增加，使细胞内Ca2 +超载，引起一系列的病理生理过程，造成神经元的迟发性死亡。同时还会激活磷脂酶A2、环氧化酶产生氧自由基、一氧化氮合酶，产生过滤一氧化氮，进一步损伤线粒体膜，造成离子平衡紊乱[15-16]。Lemons[17]研究中证实缺血后脑组织钙离子会明显聚集，并与组织损害、脑水肿程度保持一致。表明钙离子在缺血性脑损害病理过程中有重要的作用。同时还证实钙通道阻滞剂尼莫地平会降低脑缺血区脑细胞浆中钙离子的浓度，减轻缺血性脑损害程度，改善脑出血后缺血性损害。
5 钙通道阻滞剂对脑出血后脑缺血性损害的保护治疗作用
综合以上研究可以发现，脑出血后脑缺血的重要病理生理变化之一是缺血区域神经细胞内钙离子聚集引起脑损害，而钙离子通道阻滞剂会减轻病灶部位的血管痉挛，改善局部脑血流量下降，从而减轻脑血流量下降引起的缺血性脑损害和细胞内钙离子超载。Teasdale研究中指出使用尼莫地平会减轻缺血区神经元对ATP的消耗，促进葡萄糖的代谢，以减轻神经元的无氧代谢，纠正酸中毒，实现保护神经元的目的。Sina等采用50 球囊制作的大鼠尾状核出血模型，发现出血前持续使用尼莫地平，脑出血缺血性损害分为和脑水肿程度明显小于未使用尼莫地平组，差异有统计学意义（P＜0.05）。Kleistr等[18]研究中使用50 制成大鼠尾状核出血模型，观察组注血前30min使用尼莫地平，对照组注血前不使用尼莫地平，注血后30min测量局部脑血流量，结果显示观察组颅内压未升高；4h检查发现观察组脑缺血性损害明显轻于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。
意识研究显示，钙通道阻滞剂减轻脑出血后缺血性损害，尤其是尼莫地平对改善脑出血后脑局部血流量下降、降低颅内压、减轻脑水肿具有良好的效果，是治疗脑出血的有效药物。
综上所述，脑出血后脑缺血性损害是一个复杂的病理过程，动物实验与临床应用有一定的差异。所以，临床脑出血前预防性使用或脑出血后使用还需要进一步的研究，才能得以实现。
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论文作者:刘晓
论文发表刊物:《中国误诊学杂志》2017年第6期
论文发表时间:2017/6/13
标签：脑出血论文; 缺血性论文; 血肿论文; 血流量论文; 局部论文; 离子论文; 大鼠论文; 《中国误诊学杂志》2017年第6期论文;