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摘要：非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）是指肝脏兼具脂肪变性及炎症/纤维化的生化和组织学改变，而非酒精引起的肝病。随着经济的发展和人民生活水平的提高，肥胖和代谢综合征在全球逐渐流行，该病的发病率逐渐升高，并有年轻化趋势，逐渐受到人们的重视。目前其发病机制尚不清楚。本文综述各种该病的发病机制，旨在为临床诊断和治疗该病带来一定的帮助。
关键词：非酒精性脂肪性肝炎；发病机制；进展
NASH是无过度饮酒史，与内脏性肥胖、高血压、胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）和２型糖尿病密切相关的肝脏损伤为主的代谢性疾病[1]。该病是20世纪70年代由Peters首先提出，发现这类病人的肝组织学改变与酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）相似，但没有过量饮酒史[2]。起初，NASH被认为是仅发生于肥胖女性的一种良性病变，并未引起人们的重视。伴随该病的发病率逐渐升高和对其研究的深入，发现NASH只是非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）的一种形式[3]。NAFLD的疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝，NASH，肝纤维化，肝硬化和肝癌。近年来NASH己成为慢性肝病愈来愈重要的病因，严重危害着大众的健康[4]。有的研究甚至认为NASH 是一种癌前期病变[5]。NASH作为NAFLD的一种类型，也是NAFLD出现重要病理损害，启动向NASH相关性肝硬化进展的关键环节。在从非酒精性单纯性脂肪肝发展到肝硬化和肝癌的过程中起着至关重要的作用。因此对NASH的发病机制的研究显得至关重要。
1.内毒素
内毒素是革兰氏阴性菌细胞壁的脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）。其主要来源于肠道菌群，通常在细菌死亡后由胞壁崩解自溶时释放，也可以在细菌代谢过程中以发疱方式产生[6]。NASH患者中存在小肠细菌过度生长的现象，而在伴有脂肪肝的ob/ob小鼠对内毒素肝损伤的敏感性增强，提示内毒素与NASH的发病有关。范建高[7]等人，在对SD大鼠建立NASH模型中发现，在第24周模型组大鼠血清内毒素水平较正常对照组明显升高。内毒素不仅对肝细胞有直接损伤作用，更为重要的是与内毒素结合蛋白结合后通过结合受体CD14和Toll样受体4（Toll-like receptor 4，TLR4）激活肝脏库普否细胞，进而活化核因子κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）及其他转录因子促进各种细胞因子和化学因子的转录，合成和释放，从而损伤肝细胞。
2.脂肪细胞因子
近年的研究发现，脂肪组织分泌的众多细胞因子如肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素、瘦素、脂联素、抵抗素和内脏脂肪素等过度表达或分泌缺陷均可引起IR，并通过多种途径参与NASH的发生和发展。Kanda[8]研究发现单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）通过募集巨噬细胞在脂肪组织中产生炎症，加重脂肪肝和IR。NAFLD患者脂联素水平普遍降低，且与肝脏中的甘油三酯（Triglyceride，TG）含量成负相关，可能与它抑制包括TNF-α在内的多种炎症因子有关。瘦素一方面参与肝内TG沉积和促炎效应，另一方面调节氧化应激反应[9]。肝内抵抗素在NASH患者中显著增加，并被炎症细胞所调节。最近发现内脏性脂肪还能分泌一种致炎细胞因子，即内脏脂肪素，也可能参与到NASH的发生中。朱超慧等[10]等研究发现在NAFLD患者中，随着肝组织脂肪变及炎症的加重，其血清内脏脂肪素水平逐渐降低。
3.IR
基本上所有的NAFLD的患者都存在IR，NASH患者IR表现更明显。胰岛素抵抗主要通过两个途径导致脂肪在肝细胞内储积：高脂血症和高胰岛素血症。Paradis等[11]研究发现，胰岛素通过上调集落生长因子（growth ficter，GF）在NAFLD发病机制中发挥关键作用，并可能与其预后有关。另外，Rashid等[12]研究指出，随着IR发病率增高和抗胰岛素抵抗药物对肝脏脂肪蓄积的改善，胰岛素抵抗可能才是二次打击假说中的真正的“第二次打击”。
4.肠道菌群紊乱
随着对研究的进一步深入，研究者们发现肠道菌群紊乱不仅与肥胖有关，而且与NASH关系密切[13]。杨林辉等[13-14]的研究发现NASH患者存在肠道菌群失调、表现为肠道内厌氧菌减少而需氧菌增多，以双歧杆菌和乳酸杆菌为代表的有益菌显著下降，肠壁通透性增加及革兰氏阴性杆菌过度生长的情况。肠道革兰氏阴性杆菌过度生长繁殖，肠道抵抗力下降及肠道屏障功能受损将导致内毒素移位、血内毒素升高，脂肪变的肝脏抵挡内毒素打击的能力减弱。内毒素启动刺激肝脏Kupffer细胞所产生的的大量炎性细胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6、白三烯、血小板活化因子、血栓素等，进一步产生呼吸爆发，释放氧自由基，可引起肝脏细胞凋亡、坏死对肝细胞形成“二次打击”，导致脂肪性肝炎。有研究显示给予益生菌调节NASH患者肠道菌群紊乱可减轻患者肝脏炎症程度。说明肠道菌群紊乱可能与NASH的发生发展有关。
5.氧应激和脂质过氧化损伤
氧应激是过氧化物和抗氧化物失衡的一种状态，是指来自于分子氧的游离基或反应性氧化物及其代谢产物等作用增强或人体自身抗氧化剂（如还原型谷光甘肽等）作用减弱而产生的一种生理平衡失调[15]。线粒体是产生反应性氧化物（reactive oxygen species，ROS）的场所，当肝细胞线粒体氧化功能的降低时会促进ROS的产生。在正常生理情况下线粒体通过消耗ROS产生ATP，当线粒体中电子呼吸链功能受损时ROS消耗减少导致其含量增加。其次，肝脏内堆积的脂肪通过代偿性激活的过氧化物酶体和微粒体氧化的过程当中也可生成ROS。另外，内质网在对蛋白质进行修饰氧化新生多肽链中半胱氨酸残基形成二硫键的过程中可产生ROS，当脂肪肝出现并产生内质网应激时，内质网负荷加重，可导致ROS生成增多。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆ROS可与膜磷脂的不饱和脂肪酸反应形成脂质过氧化物（Lipid peroxide，LPO），进一步加重对肝脏细胞的损害。ROS可进一步损害线粒体氧化功能，并加重内质网应激。同时，还可促进炎症因子如TNF-α等的释放，从而导致肝细胞内炎症和坏死[16]。综上可知，氧化应激和脂质过氧化反应在NASH的发生和发展中起着重要的始动和促进作用。
6.“二次打击”学说
由Day和Japes在1998年提出的以氧应激和脂质过氧化为核心的“二次打击”学说对NASH发病机制的解释较为被人们所接受，在“二次打击”学说中，第一次打击来自IR和高胰岛素血症导致的脂肪肝，IR和高胰岛素血症可导致血液中FFA增加，FFA在肝脏中转变成TG，当转变成的TG超过肝脏的运输能力时就会在肝脏内蓄积，形成脂肪肝。另外FFA具有细胞毒性，可损伤细胞质、线粒体及溶酶体，还可通过加强TNF-α等细胞因子毒性损伤生物膜，导致线粒体肿胀变性及通透性增加，最终导致肝细胞变性坏死和炎细胞的浸润[18]。第二次打击是多种致病因素引起的氧化应激导致脂质过氧化伴线粒体损伤及解耦联蛋白-2等细胞因子的活化进而引起炎性反应。脂肪肝形成以后，必须要经过氧应激和脂质过氧化这一过程才能真正促进疾病的进展，另外内毒素、缺血再灌注、TNF-α增多、细胞色素（cytochrome，Cyt）2E1的表达以及胰岛素抵抗持续存在等也可增加脂质过氧化对肝脏进行第二次打击，它们可通过直接损害细胞膜和抑制抗氧化系统来削弱细胞防御系统，从而促进肝纤维化的形成[17]。
7.遗传因素和免疫反应
肥胖和NASH的发病有家族聚集现象，充分说明了遗传易感因素在NASH的发生发展中可能发挥着一定作用。遗传因素参与致病，常见于HLA-DR4、 B13和B15B表型者。
8.其他
还有学者提出NASH的发病与铁超载、固醇调节元件结合蛋白-lc等因素有关。铁超载会增加肝脏的纤维化的危险性[18]，并可增加ROS的产生及脂质过氧化损伤。有研究显示脂肪肝及NASH患者固醇调节元件结合蛋白-lc的表达常明显升高，并随病情的加重而增加，固醇调节元件结合蛋白-lc的过度表达可能在NASH的发生发展中起致病作用[19]。
总之，NASH的发病机制十分复杂是多种致病因素综合作用的结果，该领域的研究空间十分广阔，重视NASH的发病机制研究对于NASH的预防和针对性治疗具有十分重要的意义。
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论文作者:聂钱, 金海燕
论文发表刊物:《健康世界》2016年第8期
论文发表时间:2016/7/13
标签：脂肪论文; 内毒素论文; 肝脏论文; 肠道论文; 线粒体论文; 胰岛素论文; 细胞因子论文; 《健康世界》2016年第8期论文;