革兰阳性球菌如金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus，SA)、耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA)、肠球菌等，耐药性强且感染率逐年上升，容易引起复杂的皮肤、软组织感染、脑膜炎、心内膜炎等，其中MRSA，是引起血液感染的主要原因，并致高发病率和死亡率[1]。在美国每年约有25万例患者因血流感染死亡，其中20%由SA引起[2]。住院患者中超过50%的SA感染由MRSA引起[3]。MRSA感染患者在30天内的死亡率在30-40%[4]。肠球菌的院内感染正在增加，根据美国疾病控制和预防中心的国家医疗安全网络（the CDC’s National Healthcare Safety Network ，NHSN）数据显示，在美国肠球菌引起13.9%院内感染，是第二大常见的病原体[5]。临床肠球菌感染中，在欧洲和美国越来越多的医院，耐万古霉素肠球菌（Vancomancoycin-Resistant Enterococcus,VRE）逐年上升[6]。Vega和Dowzicky研究显示[7]，分离出的屎肠球菌40.8% (235/576) 和粪肠球菌1.6%(33/2004)对万古霉素耐药。利奈唑胺作为万古霉素的替代治疗出现，其有效性及安全性已得到国内外研究充分证明[8]。由于进口利奈唑胺费用高，药物成本高成为影响持续治疗的因素，而国产利奈唑胺的疗效及安全性尚需进一步研究。本研究分析国产与进口利奈唑胺治疗革兰阳性球菌感染的临床疗效及成本，为临床选择安全有效、低成本的治疗方案提供依据。1 资料与方法1.1研究对象：选择2017年1月-2018年1月本院接收的76例接受国产或进口利奈唑胺治疗的革兰阳性球菌感染患者，其中男性39例，女性35例，年龄41~89岁，平均年龄50（50，66），发病时间3（2，3）。1.2入选和排除标准：（1）入选标准：①体表温度≤35.5℃或体表温度≥38.5.C；收缩压≤90mmHg；呼吸频率≥30次/min；心率>120次/min；白细胞计数〈4.0×109／L或〉10.0 × 109／L，药敏试检测结果显示革兰阳性球菌感染[9]。革兰阳性球菌主要包括MRSA、溶血性葡萄球菌、肠球菌、肺炎链球菌等。②使用利奈唑胺时间至少1个疗程（10天）。③患者及家属同意治疗并签署知情同意书。（2）排除标准：①正在使用苯乙肼、异卡波肼等抑制单胺氧化酶A或B的药物，或两周内曾使用过此类药物。②血压未控制患者、嗜铬细胞瘤、甲状腺功能亢进、类癌、抑郁、精神障碍、5-羟色胺综合征患者或处于急性意识模糊者。③接受利奈唑胺治疗疗程不足（小于10天），治疗期间合并使用影响利奈唑胺疗效的抗菌药物，以及对利奈唑胺或其成分过敏者。1.2分组：依据患者使用抗菌药物不同分为观察组与对照组，观察组（53例）：接受国产利奈唑胺（生产厂家：正大天晴；国药准字：H20163338；规格：100ml:200mg）；对照组（21例）：接受进口利奈唑胺（生产厂家：美国辉瑞，国药准字：H20110312；规格：300ml:600mg）。适应症及禁忌症均严格依据药品说明书，给药方式及剂量：静脉滴注治疗，每12小时600mg，静脉滴注。10天为一个疗程，根据病情病情变化决定是否继续用药，连续给药不超过14天。1.3方法：所有患者入院第1天记录生命体征，行样本采集（痰液、血液、胸腔积液、心包积液、伤口渗出液等），并立即送至实验室行细菌培养，采取静脉血化验血。常规、C-反应蛋白、降钙素原等，行必要的影响学检查（胸部CT或DR等），用药1个疗程（10天）后观察临床疗效及复查血培养、炎症指标、影响学检查等。出院后随访，统计发病30天内死亡人数。本研究经医院伦理委员会比准，治疗前告知患者及家属实际情况，患者有两种药品的均等选择权。1.4观察指标：（1）炎症指标：白细胞、C-反应蛋白、降钙素原。（2）1个疗程（10d）内退热时间、血管活性药物应用时间、ICU住院时间及30d死亡率。（3）细菌清除率及临床有效率。（5）不良反应发生率：血小板减少、腹泻、血肌酐升高、头晕等症状。1.5评价标准：1.依据《抗菌药物临床治疗原则》评价抗菌药物疗效[10]：(1) 治愈：临床症状体征恢复正常及生命体征平稳(收缩压 >90 mm 、脉压差 >30 mm 、脉搏 <100次 /分、体温36.7～37.7℃)、炎症指标、病原学检验结果、实验室检查结果、影响学检查结果均显示正常；(2)显效：患者病情明显改善，症状体征基本正常，病原学检验结果、实验室检验结果以及影像学结果有三项中有一项未显示正常；(3)进步：患者病情有好转迹象，临床症状体征有所改善，以上三项有一项未显示正常。(4)无效：患者病情无好转或加重，临床症状、生命体征、炎症指标、病原学检查有3项未正常。按痊愈，显效计算有效率2.细菌学疗效：清除：病原菌完全清除并且无新细菌复发；缓解：病原菌清除大于1种。无消除：包括病原菌无变化、细菌交替或较前增加[11]。清除率=消除率+缓解率。3.不良反应：不良反应事件及实验室异常与研究药物关系分为肯定有关、很可能有关、可能有关或无关，以前三者计不良反应发生率。4.药品费用：住院期间药所有品总费用。2 统计分析对相关资料应用SPSS23.0软件行数据分析，对数据中因死亡缺失的数值采用均值替代法，对各组资料行正态性检验，符合正态分布的计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，不符合正态分布的计量资料采用中位数（四分位数间距）表示；计数资料则采用例数表示，率的比较应用卡方检验（不满足person卡方检验的，应用fishuer确切概率法）；两组均值比较采用独立样本t检验（不符合正态分布采用K-S检验）；疗效的比较采用秩和检验，P＜ 0. 05 具有统计学意义。3 结果两组患者基本情况比较：两组患者在性别、年龄、发病时间、炎性指标、发病时间、合并症等方面无差异（均P＞ 0. 05，见表1）。两组细菌分布及感染类型治疗前无差异（均P＞ 0. 05，见表2）。两组患者1个疗程治疗后退热时间、应用血管活性药物的时间、ICU内入住时间差异无统计学意义（均P＞ 0. 05，见表3）；死亡率（30d）比较，观察组2例死亡，观察组1例死亡，死亡率[3.8%（2/53）vs 4.8%(1/21)]比较无差异（P=1.00）。治疗后较治疗前炎症指标（白细胞、C反应蛋白、降钙素原）均有下降，治疗有效（均P＜ 0. 05）。治疗后两组炎症指标比较无差异（均P＞ 0. 05，见表4）。疗效比较：两组患者疗效比较，在治愈、显效、有效、无效4个等级比较行秩和检验，分布无差异（Z =0.399，P =0.941，见表5）；两组有效率[81%（43/53）vs 86%(18/21)]，无统计学差异有效率（χ2=0.083，P= 0.762）。治疗(10d)后病原菌清除情况：细菌清除、缓解、不清除方面采用行列卡方检验，分布无差异（P =0.627，见表6）；两组总清除率[83%（44/53）vs 76%(16/21)]比较无差异（χ2=0.457，P =0.522）。不良反应：两组各种不良反应比较无差异（P =1.000，见表7）；两组总不良反应发生率[22.6%（12/53）vs 23.8%(5/21)]无差异（χ2 =0.012，P =1.000）；药品费用（元）：观察组低于观察组（7985.61＜ 9951.54， t = -16.684 ，P= 0. 000）。表1治疗前两组基本资料比较 项目 观察组(n=53) 对照组(n=21) t /χ2/Z值 P值 性别(男/女) 32/21 16/5 1.650 0.282* 年龄（岁） 60（51，67） 59（46，65） -1.085 0.278*** 发病时间（天） 2（2，3） 2（2，3） -0.737 0.461*** 炎症指标 白细胞（109／L） 15.97±3.40 16.80±2.3 -1.004 0.319**** C-反应蛋白（mmg/L） 69.02± 18.41 71.71±19.29 -0.558 0.578**** 降钙素原(ug/L) 5.35±1.78 4.63±1.60 1.602 0.114**** 临床症状（比例） 咳嗽、咳痰 32/53 11/21 0.395 0.605* 体温异常 体表温度≤35.5℃ 49/53 20/21 0.185 1.000** 体表温度≥38.5.C 4/53 1/21 0.185 1.000** 感染类型（比例） 菌血症 6/53 2/21 0.050 1.000** 泌尿系感染 21/53 7/21 0.253 0.791* 腹腔感染 16/53 7/21 0.069 7.78*7 皮肤及软组织 5/53 2/21 0.127 0.660** 肺部感染 5/53 3/21 0.367 0.680** 病原菌种类 MRSA 26/53 5/21 3.938 0.067* 溶血葡萄球菌 6/53 4/21 0.768 0.468** 肠球菌 17/53 8/21 0.244 0.786* 肺炎链球菌 7/53 4/21 0.405 0.495** 合并症(例) 合并COPD 11 5 0.083 0.763** 合并糖尿病 9 6 1.250 0.338* 合并高血压 26 11 0.066 1.000* 合并冠心病 19 7 0.874 0.431* 合并脑梗死 11 6 0.519 0.544* 合并肾功能不全 3 1 0.024 1.000** 注：所有患者影像学（胸部CT或胸部DR）异常；COPD:慢性阻塞性肺疾病； Person卡方检验： *；Fishers确切概率法： **；秩和检验：***；独立样本t检验：****；显著性检验均为：2-sided检验。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆表2观察组治疗前感染及致病菌分布（例） 感染类型 MRSA 溶血葡萄球菌 肠球菌 肺炎链球菌 合计 P值 菌血症 观察组 3 0 3 0 6 - - 对照组 1 1 0 0 2 - - 合计 4 1 3 0 8 4.000 0.357 肺部 观察组 10 0 6 2 18 - - 对照组 2 1 2 2 10 - - 合计 12 1 8 4 25 4.3320.213 腹腔感染 观察组 9 0 7 0 16 - - 对照组 1 1 5 0 7 - - 合计 10 1 12 0 23 4.973 0.063 皮肤及软组织 对照组 3 2 0 0 5 - - 观察组 0 1 1 0 2 - - 合计 3 3 1 0 7 3.7330.571 泌尿系感染 观察组 1 1 1 2 5 - - 对照组 1 0 1 1 3 - - 合计 3 1 2 3 8 0.8891.000 表3两组患者治疗后疗效指标变化 组别 退热时间 （10d内） 血管活性药物应用时间（10d内） ICU住院时间 （10d内） 30d死亡率 P值 观察组 5.56±1.07 4.76±1.10 9.63±2.91 2/53 对照组 4.99±1.16 3.67±1.73 9.33±2.05 1/21 t值 0.254 0.800 0.757 - P值 -2.369* 0.019* 0.450* 1.000** 注：独立样本t检验：*；Fishers确切概率法： **。表4 两组患者治疗前后实验室指标变化 组别 白细胞（109／L） C-反应蛋白（mmg/L） 降钙素原(ug/L) 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 观察组 15.97±3.40 7.91±2.13* 29.02±7.41 9.33±0.76* 5.35±1.78 0.57±0.13* 对照组 16.80±3.35 8.63±2.09* 31.71±6.29 9.01±1.60* 5.76±1.09 0.67±0.96* t 值 -1.004 -0.558 1.602 P值 0.319 1.602 0.114 注：*与治疗前比较，行配对样本t检验， P＜ 0. 05。表5治疗后两组疗效比较（例） 组别 例数 治愈 显效 进步 无效 Z P值 观察组 53 27 16 7 3 0.399 P=0.941 对照组 21 11 7 2 1 - - 注：采用秩和检验，P值取精确概率。表6治疗后病原菌清除情况（例） 病原菌 例数 清除 缓解 不清除 P值 观察组 53 23 21 9 0.985 对照组 21 10 6 5 - 注：采用秩和检验，P值取精确概率。表7不良反应比较 组别 例数 血小板减少 腹泻 头晕 血肌酐升高 总不良反应 χ2 P值 观察组 53 2 3 4 3 12 0.675 1.000 对照组 21 1 1 2 1 5 - - 注：采用Fishers确切概率法；显著性检验均为：2-sided检验。4 讨论革兰阳性球菌尤其是SA，从简单到危及生命的感染表现各异，全世界菌血症患者中，每10万例中就有15~40例是SA菌血症患者[12，13]，SA菌血症死亡率在15~25%[14，15]，大部分的死亡发生在疾病晚期[16，17]。有研究表明，SA血液中其致病菌DNA初始负荷（1~2天）与患者死亡率、脓毒症、及患者持续性免疫失调有关[18]。严重的脓毒血症或脓毒性休克是MRSA感染患者早期死亡的独立危险因素[19] ，耐药细菌特别是MRSA的传播对全球公共卫生构成了威胁，MRSA感染在普通人群中的流行程度为6%[20]，有研究发现MRSA血流感染在复杂血流感染中占比高达82.7%（43/52）[21]。本研究中74例革兰阳性球菌感染患者，感染类型主要有肺部感染（37.8%,28/74）、腹腔感染(31.1%,23/74)、泌尿系统感染(10.8%,8/74) 、菌血症(10.8%,8/74)、皮肤及软组织感染(9.5%,7/74)，以肺部感染占比最高。MRSA在革兰阳性球菌感染中占比41.9%（31/74），VER感染占比35.1% (26/74)，溶血葡萄球菌13.5%(10/74),肺炎链球菌 9.5%(7/74)。感染患者中有3例死亡，其中接受产利奈唑胺治疗组出现2例死亡，进口利奈唑胺组出现1例死亡，本研究中革兰阳性球菌感染死亡率为4.1%(3/74)，由于入组条件限制，该死亡率不能反映全院革兰阳性球菌感染死亡率。在一项针对562例由MRSA 引起的血液感染的队列研究中，Lodise[22]等人发现只有1/2的患者接受了适当的抗生素治疗。延迟使用抗生素可增加患者住院天数和死亡率，实践指南推荐应用万古霉素治疗MRSA菌血症,临床上观察到万古霉素除菌时间较长，及MRSA对万古霉素的浓度依赖越来越高，临床上也出现了万古霉素治疗MRSA感染失败案例[23]。利奈唑胺作为万古霉素的替代治疗出现，主要抑菌作用是干扰蛋白质合成，通过结合在细菌50S 亚基核糖体RNA的23s位点，阻断肽酰转移酶中心（PTC）的A点，抑制蛋白质合成和细菌生长进而阻止70S 起始复合物形成，现用于治疗VRE、耐甲氧西林的葡萄球菌等革兰阳性球菌的感染。自利奈唑胺于美国上市以来，其有效性及安全性已得到普遍认可。一项研究评估了在治疗MRSA引起的皮肤及软组织感染时，利奈唑胺和万古霉素对手术方式及频率的影响，研究发现接受利奈唑胺治疗的患者，进行二次手术的发生率较低，在此实验中利奈唑胺的临床成功率高于万古霉素[24]。国内一项针对52例MRSA血流感染患者，应用利奈唑胺治疗后分析其临床效果及安全性的回顾性研究中，应用利奈唑胺替代治疗（替考拉宁或万古霉素）后有效率81.8%（27/33）,初始治疗78.9%（15/19）,两者之间无明显差异，7天细菌清除率为65.4%（34/52）,14天细菌清除率78.8%（41/52）。不良反应发生率无明显差异，研究中有血小板下降、皮疹、肝损伤、等不良反应[21]。本研究中，治疗革兰阳性球菌感染有效率国产利奈唑胺81%（43/53）及进口利奈唑胺86%(18/21)，细菌清除率国产与进口利奈唑胺分别为83%（44/53）、76%(16/21)，临床有效率及细菌清除率与以上国内研究结果较一致。本研究中与药物有关的不良反应有血小板减少（3例）、腹泻（4例）、头晕（6例）、血肌酐升高（4例），两组之间无差异，停药后症状均消失。国产利奈唑胺的临床疗效在本实验中得到证实。随着时间的延长，药物成本高是持续治疗的影响因素，成本效益问题值得考虑。有研究显示，针对226例MRSA引起的肺炎患者，95例接受利奈唑胺治疗，131例接受万古霉治疗，经倾向评分匹配后，结论证实利奈唑胺治疗死亡率（22例，23.2%）较万古霉素（54例，41.2%）低，而比较两者医疗费用无明显差异[25]。目前尚没有可靠调查报告显示抗生素费用是抗生素使用的影响因素。有研究分析[26]，在医院感染引起的经济损失中，药品费用居首位，MRSA等革兰阳性球菌引起的感染不仅使抗生素费用增加，而且重症患者进行气管插管、机械通气等有创操作，也增加住院费用及感染机率。也有调查报告显示住院平均费用：呼吸内科6800元；药品费用与总费用占比：呼吸内科56%，神经内科50%、普外科48%[27] ，可见药品费用占比均较高，而抗生素费用高是主要原因之一。革兰炎性球菌所致的感染，严重影响患者的生命健康，增加住院费用。因此，临床上需要高效、低成本的抗生素控制感染的同时，减轻患者医疗负担。本研究中，国产利奈唑胺与进口利奈唑胺有效率及细菌清除率无明显差异，但是药品费用比较，国产利奈唑胺较进口利奈唑胺低（7985.61元＜ 9951.54元，P =0.000）。本研究样本量较小，考虑在本院的药物使用受限制，影响了治疗组的规模。虽然两种抗生素平等的可供选择，但是由于患者经济及家庭因素致使治疗组间存在不平衡。研究对象不是随机分配到治疗组，增加了选择偏差，但是两组数据基线情况比较较好，未进行倾向性评分匹配。同时这种不平衡也反映了本地抗生素应用的真实分布。临床疗效不是完全根据实验室数据，而是综合实验室数据和临床症状，评价标准有依据前人研究经验，因此有可能造成研究结果存在差异。综上所诉，国产利奈唑胺治疗革兰阳性球菌感染效果确切、安全性良好、成本低，在临床上值得推广。但本研究样本量少，治疗组间不平衡，临床上需要大样本、随机对照研究进一步证实其临床疗效及安全性。参考文献[1]Laupland KB,Ross T.Staphylococcus aureus bloodstream infections: risk factors, outcomes, and the influence of methicillin resistance in Calgary, Canada, 2000- 2006[J].The Journal of infectious diseases,2008,198(3):336-343.[2]Wisplinghoff H, Bischoff T, Tallent SM, et al. Nosocomial bloodstream infections in US hospitals: analysis of 24,179 cases from a prospective nationwide surveillance study. Clin Infect Dis 2004;39:309–17.[3]Cosgrove SE, Qi Y, Kaye KS, et al. The impact of methicillin resistance in staphylococcus aureus bacteremia on patient outcomes: mortality, length of stay, and hospital charges. Infect Control Hosp Epidemiol 2005;26:166–74.[4]Gasch O, Ayats J, Angeles Dominguez M, et al. Epidemiology of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) bloodstream infection: secular trends over 19 years at a university hospital. Medicine (Baltimore) 2011; 90:319-327.[5]Sievert DM, Ricks P, Edwards JR, et al. Antimicrobial-resistant pathogens associated with healthcare-associated infections: summary of data reported to the National Healthcare Safety Network at the Centers for Disease Control and Prevention, 2009- 2010[J]. Infection control and hospital epidemiology, 2013, 34(1): 1-14.[6]Mendes RE, Castanheira M, Farrell DJ, Flamm RK, Sader HS, Jones RN. Longitudinal (2001-14) analysis of enterococci and VRE causing invasive infections in European and US hospitals, including a contemporary (2010-13) analysis of oritavancin in vitro potency. J Antimicrob Chemother. 2016. 71(12): 3453-3458. [7]Vega S, Dowzicky MJ. Antimicrobial susceptibility among Gram-positive and Gram-negative organisms collected from the Latin American region between 2004 and 2015 as part of the Tigecycline Evaluation and Surveillance Trial. Ann Clin Microbiol Antimicrob. 2017，16(1):50.[8]European perspective and update on the management of complicated skin and soft tissue infections due to methicillin-resistant Staphylococcus aureus after more than 10 years of experience with linezolid[9]王笑云，肖百芳，肖岳．利奈唑胺治疗ICU革兰阳性球菌感染的临床分析[J]．中国医药科学，2015，5(23)：66-68．[10]王爱霞.再谈抗生素的合理应用[J].中华内科杂志，2005，44（9）：705-706.[11]赵丰莹．利奈唑胺和万古霉素治疗重症医学科MRSA肺部感染的疗效及安全性评价[J]．临床肺科杂志，2017，22(4)：695- 698.[12]Landrum ML, Neumann C, Cook C, et al. Epidemiology of Staphylococcus aureus blood and skin and soft tissue infections in the US military health system, 2005–2010. JAMA. 2012;308:50–59.[13]Laupland KB, Lyytik€ainen O, Sgaard M, et al. The changing epidemiology of Staphylococcus aureus bloodstream infection: a multinational population-based surveillance study. Clin Microbiol Infect. 2013;19:465–471.[14]Benfield T, Espersen F, Frimodt-Moller N, et al. Increasing incidence but decreasing in-hospital mortality of adult Staphylococcus aureus bacteraemia between 1981 and 2000. Clin Microbiol Infect. 2007;13:257–263.[15]van Hal SJ, Jensen SO, Vaska VL, et al. Predictors of mortality in Staphylococcus aureus bacteremia. Clin Microbiol Rev. 2012;25:362–386.[16]Bassetti M, Peghin M, Trecarichi EM, et al. Characteristics of Staphylococcus aureus bacteraemia and predictors of early and late mortality. PLoS One. 2017;12:e0170236.[17]Bai AD, Showler A, Burry L, et al. Impact of infectious disease consultation on quality of care, mortality, and length of stay in Staphylococcus aureus bacteremia: results from a large multicenter cohort study. Clin Infect Dis. 2015;60: 1451–1461.[18]Ziegler I,Cajander S,Rasmussen G,et al.High nuc DNA load in whole blood is associated with sepsis, mortality and immune dysregulation in Staphylococcus aureus bacteraemia[J].Infectious diseases (London, England),2019,():1-11.[19]Kim T,Chong YP,Park KH,et al.Clinical and microbiological factors associated with early patient mortality from methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia[J].The Korean journal ofinternal medicine,2017,():.[20]Farley J, Ross T, Krall J, Hyat M, Caston-Goa A, Perl T, et al. The prevalence, risk factors and molecular epidemiology of methicillin-resistant staphylococcus aureus nasal and axilliary colonization among psychiatric patients on admission to an academic center. Am J Infect Control 2013;4:199–203.[21]Chen SL,Zhu CY,Zhou H,et al.Efficacy and safety of linezolid among patients with bacteremia[J].Zhonghua yi xue za zhi,2017,97(14):1084-1088.[22]Shime N, Kosaka T, Fujita N. The importance of a judicious and early empiric choice of antimicrobial for methicillin-resistant staphylococcus aureus bacteremia. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2010;29:1475–9.[23]赵春江，陈宏斌，王辉，等.2013全国13所教学医院院内血流感染及院内获得性肺炎和院内获得性腹腔感染常见病原均分布和耐性研究[J].中华医学会杂志，2015，95（22）：1739-1746.[24]Duane TM,Capitano B,Puzniak LA,et al.The impact of linezolid versus vancomycin on surgical interventions for complicated skin and skin structure infections caused by methicillin-resistant Staphylococcus aureus[J].Surgical infections,2013,14(4):401-407.[25]Wilke MH,Becker K,Kloss S,et al.Treatment of MRSA pneumonia: Clinical and economic comparison of linezolid vs. vancomycin - a retrospective analysis of medical charts and re-imbursement data of real-life patient populations.GMS Infect Dis 2017;5:[26]李兴国,温汉春. ICU患者鲍曼不动杆菌院内感染的危险因素和住院费用分析[J]. 广西医学. 2018, 40(8): 924-927.[27]李玉萍.住院病人住院费用使用情况及抗生素监管前后对比分析[J]. 医药前沿, 2013, (7): 396.基金项目号：北京医卫健康公益基金会（YWJKJJHKYJJ-T1O1）
论文作者:张芳芳1 王少芳2（通讯作者）,贾民勇2 李丹丹2
论文发表刊物:《中国保健营养》2019年第2期
论文发表时间:2019/6/27
标签：球菌论文; 患者论文; 阳性论文; 两组论文; 霉素论文; 细菌论文; 死亡率论文; 《中国保健营养》2019年第2期论文;