张慧君 吴志远（审校）
（广东医学院附属医院整形外科 广东 湛江 524001）
【摘要】 瘢痕疙瘩是组织创伤后的异常修复，尽管一系列的研究显示瘢痕疙瘩的形成与遗传易感性、基因表达、信号传导通路等因素有关，但其发病机制仍不明确。有研究表明三大代谢中的脂类代谢与瘢痕疙瘩的形成相关，本文就所了解的脂类代谢物在炎症中的作用以及是如何与瘢痕疙瘩的发生、发展相关进行阐述，旨在寻找有效的靶分子干预措施，为预防及治疗瘢痕疙瘩提供新的方向和思路。
【关键词】 脂类代谢；力传导；瘢痕疙瘩
【中图分类号】R62 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2016）07-0005-02
The research progress of lipid metabolism effect on keloid Zhang Huijun, Wu zhiyuan.
Guangdong Medical College Affiliated Hospital, Guangdong Province, Zhanjiang 524001, China
【Abstract】Keloid is abnormal repair after tissue trauma, although research has shown that the formation of keloid t with genetic susceptibility, gene expression and signal transduction pathway factors, but its pathogenesis is still unclear. Research has shown that in the three kinds metabolism, lipid metabolism is associated with the formation of keloid. This article expounds the lipid metabolites in the role of inflammation, and how it is related to the occurrence and development of keloids, aimed at looking for effective interventions target molecules, and offers a new direction and train of thought for prevention and treatment of keloids.
【Key words】 Lipid metabolism; Power transmission; Keloid
瘢痕疙瘩是一种病理性瘢痕，临床特点主要是向周围正常皮肤侵袭性生长，常伴有瘙痒、疼痛，无自行消退倾向，手术切除极易复发；病理学主要表现为皮肤纤维异常增殖、胶原过度沉积[1]。发病的影响因素很多，如遗传易感性、基因表达、信号传导通路、神经源性炎症等，但发病机制尚未明确。Louw[2-5]的一系列研究认为必需脂肪酸可能在瘢痕疙瘩的发生发展中起到一定作用，进而，脂类代谢对瘢痕疙瘩的作用得到了关注。脂类是脂肪和类脂的总称，类脂包括固醇及其酯、磷脂、糖脂等。在皮肤，类脂主要作为膜成分和第二信使构成生物膜结构（如磷脂）和角质层（如神经酰胺），且在局部炎症和细胞内信号传导中起到一定作用。现将脂类代谢对瘢痕疙瘩作用的研究进展综述如下。
1.瘢痕疙瘩脂类成分的变化
研究发现，瘢痕疙瘩患者比推荐膳食摄入量（7～11g/d）摄入更多必需脂肪酸ω-6系列的亚油酸（linoleic acid,LA）和花生四烯酸（arachidonic acid,AA），并且摄入的必需脂肪酸ω-3系列α-亚麻酸（α-linolenic acid,ALA）、二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid,EPA）和二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid,DHA）低于推荐摄入量（1.1～1.5g/d）[4]。此外，与瘢痕疙瘩易感者和非易感者的正常皮肤相比，瘢痕疙瘩患者含有较高的AA。这可能由于（1）瘢痕疙瘩患者自身摄入过多AA及其前体LA；（2）活化的磷脂酶A2（phospholipase A2,PLA2）激活膜池释放更多的AA；（3）瘢痕疙瘩边缘淋巴细胞和细胞因子分泌物的浸润，消耗了AA的炎症性竞争物EPA[5]。
2.脂类代谢与瘢痕疙瘩炎症反应
近期研究发现，脂类代谢的改变是瘢痕疙瘩的另一个致病因素，特别是相关的必需脂肪酸的代谢过程变化可能促进瘢痕疙瘩炎症反应。
瘢痕疙瘩的一个显著特点是AA水平偏高[5]。AA是一些下游产物的来源，包括经典的类花生酸，即白三烯（leukotrienes,LTs），如LTE4；前列腺素（prostaglandins,PGs），如PGE2；前列环素（prostacyclin,PGI）以及血栓素（thromboxanes,TXs）。这些经典类花生酸通常被认为是促炎调节器。然而，AA也是非经典类花生酸的来源，如脂氧素类（lipoxins,LXs），其有助于抑制炎症反应。此外，与正常皮肤成纤维细胞相比，体外分离培养的瘢痕疙瘩成纤维细胞（keloid-derived fibroblasts,KFs）生成PGE2的能力更弱，KFs的PGE2减少和EP2受体低表达能增加胶原合成。另一个脂类调控介质，被称为环戊烯酮前列腺素15-脱氧-∆-前列腺素J2（15-deoxy-∆12,14-prostaglandin J2,15d-PGJ2）似乎对促炎和抗炎都有作用，这依赖于它的浓度：低浓度时，它能增强嗜酸性粒细胞的嗜酸性趋化作用；而高浓度时，它能通过促进凋亡抑制嗜酸性粒细胞的存活。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆鉴于AA的促炎效应，而其炎症性竞争剂EPA及其下游产物DHA则能抑制炎性细胞因子如TNF-α的产生，Louw假设可以通过调整胞膜脂质双分子层的组成治疗瘢痕疙瘩，即减少AA摄入而补充LA，GLA，DGLA和EPA，这样可以平衡AA前体分子和炎症性竞争剂的水平，降低AA的过度表达[5]。这个观点与含有高LA的蛇油（一种非洲预防和治疗瘢痕疙瘩的传统药物）能抑制瘢痕疙瘩成纤维细胞生长相一致[5]。
瘢痕疙瘩纤维异常增殖，在某种程度上是促炎和抗炎过程失衡所导致，应该增加能在5-LOX和15-LOX的帮助下分解和抵抗炎症反应甚至有抗纤维化作用的脂类介质，包括LXs，保护素D类（protectin Ds,PDs）和消散素类（resolvins,Rvs）。其中，AA和EPA衍生的LXs和阿司匹林触发的LXs（aspirin-triggered LXs,ATLs）有内源性抗炎、抗纤维化的功能，LXA4和ATLa能分别减弱实验中肾和肺的纤维化。虽然它们可以抑制器官如肾脏、肺纤维化，但它们对皮肤和瘢痕疙瘩的影响知之甚少，脂类介质之间即从促炎因子PGs，LTs到抗炎产物LXs，PDs和Rvs的转换机制仍待阐明。
3.脂类第二信使与瘢痕疙瘩
脂类不仅是皮肤的组成成分，并有促炎和抗炎作用，还是能影响瘢痕疙瘩细胞活动进展的第二信使。脂类第二信使主要包括二脂酰甘油（diacylglycerol,DAG），神经酰胺和三磷酸肌醇（inositol-1,4,5-triphosphate,IP3）。在瘢痕疙瘩的发展中，最有意义的是DAG。DAG结合到蛋白激酶C（protein kinase C,PKC）的富半胱氨酸结构域[17]，另一个在瘢痕疙瘩发展中的重要分子是神经酰胺，它的结构与DAG相似。与正常真皮成纤维细胞相比，KFs表现为过表达胰岛素样生长因子I受体抑制神经酰胺诱导的凋亡。这可能是瘢痕疙瘩中Fas介导的信号分子不转化为神经酰胺，以及神经酰胺不被瘢痕疙瘩成纤维细胞的抗Fas激活物激活的原因。另外，少数研究认为瘢痕疙瘩形成可能与其他脂类衍生的第二信使有关，如IP3，磷脂酸，溶血磷脂酸。
4.脂类与力传导通路
瘢痕疙瘩是纤维异常增殖的疾病，与局部机械力密切相关，有研究表明，瘢痕疙瘩优先分布到高压力的区域，且行减压治疗有效。力传导是由机械外力转化为生物信号的过程，从而引起细胞应答。在瘢痕疙瘩中，力传导可能涉及的通路有：TGF-β/Smads，MAPK，整合素，RhoA/ROCK，Wnt/β-catenin和TGF-α/NF -κB。因此，研究这些力传导通路的交汇点和潜在的脂类分子，可能是靶向治疗瘢痕疙瘩的方法。
研究指出，脂类和力传导之间有潜在的相互作用。脂阀是质膜专有的膜性结构域，富含胆固醇和鞘磷脂，可能作为信号通路隔间。小窝已经在成骨细胞和内皮细胞中被证实是重要的力传导位点。在内皮细胞，胆固醇的消耗能阻止剪切所诱导的MAPKs激活和小窝蛋白-1磷酸化。在成骨细胞，破坏高胆固醇质膜隔间能有效降低流体静力和剪切力诱导的力传导，并且修复质膜脂阀能使成骨细胞重获力传导属性。研究表明，瘢痕疙瘩成纤维细胞小窝蛋白-1的表达显著降低，用小窝蛋白-1细胞通透性肽（caveolin-1 cell-permeable peptide,cav-1p）治疗瘢痕疙瘩成纤维细胞能抑制TGF-β1诱导的I型胶原蛋白、纤连蛋白、α-SMA mRNA和蛋白表达的上调。此外，cav-1p对瘢痕疙瘩纤连蛋白产物的抑制作用可以通过抑制ERK1/2通路阻断。
有研究表明，脂类代谢物PGE2能抑制瘢痕疙瘩形成。首先，在瘢痕疙瘩中，IL-1β诱导的COX-2上调表达受损，导致IL-1β分泌PGE2减少。其次，用PGE2治疗瘢痕疙瘩能部分逆转TGF-β1上调I、III型胶原产物的功能。最后，PGE2能抑制瘢痕疙瘩成纤维细胞的迁移和收缩。维生素D也可治疗瘢痕疙瘩，1,25-二羟维生素D3能抑制TGF-β1诱导分泌的I型胶原蛋白，纤连蛋白和α-SMA等]。磷脂类似物十六烷基磷酸胆碱（hexadecylphosphocholine,HePC）也可能对治疗有效，HePC有关的α2-整合素链上调能诱发增强瘢痕疙瘩I型胶原蛋白重组，抑制瘢痕疙瘩成纤维细胞的增殖。
5.展望
纵观上述研究，脂类代谢对瘢痕疙瘩的发生、发展有一定的影响，但其作用机制仍需不断深入研究，包括脂类介质之间促炎和抗炎的转换机制，力传导通路的交汇点和潜在的脂类分子等。通过对脂类代谢在瘢痕疙瘩的进一步分析，有助于揭示瘢痕疙瘩的发病机制，为基础和临床研究提供崭新的思路，对瘢痕疙瘩的预防及治疗提供新的理论依据。
【参考文献】
[1] 李世荣.整形外科学[M].北京：人民卫生出版社，2009.
[2] Louw L,Engelbrecht AM,Cloete F,et al.Impairment in the fatty acid composition of keloids[J].Adv Exp Med Biol,1997,400B:905-910.
[3] Louw L.Keloids in rural black South Africans. Part 1: general overview and essential fatty acid hypotheses for keloid formation and prevention[J].Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids,2000,63:237-245.
[4] Louw L, Dannhauser A.Keloids in rural black South Africans. Part 2:dietary fatty acid intake and total phospholipid fatty acid profile in the blood of keloid patients[J].Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids,2000,63:247-253.
[5] Louw L.Keloids in rural black South Africans. Part 3: a lipid model for the prevention and treatment of keloid formations[J].Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids,2000, 63:255-262.
论文作者:张慧君,吴志远（审校）
论文发表刊物:《医药前沿》2016年3月第7期
论文发表时间:2016/4/6
标签：瘢痕论文; 疙瘩论文; 细胞论文; 磷脂论文; 纤维论文; 作用论文; 炎症论文; 《医药前沿》2016年3月第7期论文;