关键词：制药设备；清洁验证
引言
药品在生产过程中会在设备上形成残留，设备的清洁是用1种或1套清洗方法去除设备上可见及不可见的残留物，并达到可接受的残留限度，同时清洗过程中产生的其他残留物质（洗涤剂、溶媒等）也必须从设备中除去,从而防止污染和交叉污染。设备清洁验证的目的是通过测试证明该设备的自动清洗程序(CIP)或人工清洗程序能够清除设备部件上的活性药物残留物，并达到可接受的合格标准，并证明此清洁程序具有稳定性和重演性，同时在验证结束后应按验证中设定的分析方法定期进行监控，以保证日常生产中规程的有效性。
1制药设备的清洁验证简介
1.1验证前提
制药设备的清洁验证，是为了证明按批准的清洗规程清洗后，制药机械（设备）的清洗部位的残留物、微生物符合限度标准。按批准的灭菌规程灭菌后符合灭菌要求。当出现以下情况时应进行验证：新产品投产；临床试制样品生产；生产频率极低的药品；发生变更时（如清洗规程或清洗剂更新、生产设备变更或大修后、生产工艺有较大改变，突发事件使设备严重污染）应再验证。制药设备的清洁验证至少进行连续三批的验证、采用经过验证的分析方法；对清洗后的擦拭法取样应进行去除率验证。
1.2验证内容
①清洗与灭菌规程评估。通过验证，检查清洗、灭菌规程能否达到彻底清洁设备和灭菌的目的。清洗、灭菌规程的完整性可从以下几方面考察：是否包括辅助设备；是否按其持续一致的操作；是否规定了行之有效的干燥方法；是否规定了清洗程序和参数，并按照程序清洗；是否规定了适用的灭菌程序和参数，并按照程序灭菌；是否规定了生产结束至开始清洗的最长时间；是否规定了设备清洗、灭前后的保留有效时间；是否规定了清洗、灭菌周期的时间；是否详细描述了设备清洗后的安全存储条件。②设备评估。根据每个药品的生产工艺，确认所用到的生产设备有哪些，根据设备和产品接触的情况，可以分成：A.直接接触多个情况的设备；B.不直接接触产品的设备；C.仅与1个产品直接接触的设备，即专用设备；从而确定清洁验证项目。通过验证，确认在位清洗、灭菌制药机械（设备）清洗、灭前后符合《药品生产质量管理规范（2010年修订），满足药品生产工艺要求,达到规定清洗、灭菌效果。最后，在形成清洁验证及日常监测报告之后，就可以正式实际应用，再对整个过程监控、重复进行验证等。
2清洁的规程
2.1清洁剂的选择
清洁剂的选择首先要根据残留物的性质来选择，残留物的分析一般选用扫描电子显微镜、核磁共振等分析仪，一般使用两种或者两种以上的仪器对残留物的性质进行分析，确保分析的准确性。清洁剂的选择还要考虑待清洁设备的材质，确认清洁剂不会与设备的其它部件，比如密封圈、管口等发生反应。具体使用时，要根据清洁剂的性质选择不同的清洁方法，对于碱性比较强的清洁剂，最好避免清洁工作人员与清洁剂直接接触，对于弱碱性或者中性的清洁剂可以直接用手工方法清洗。考虑到对环境的影响，清洁剂一般要选用含磷量低、弱碱性或者中性的清洁剂。确实因为设备清洁需要，选用强碱性的清洁剂时，可以在清洁的最后一道工序后，统一将清洁液收集起来，将PH值调节到规定范围内再进行排放。
2.2设备拆除的注意事项
拆卸的原则是需要拆卸的部件一定要拆除，不必拆卸的尽量不拆，注意拆卸安全，同时注意要保证装配时的便捷。首先要切断电源，再进行设备的拆卸，按照先拆附件后拆主体的原则，先外后内，记住各零部件的顺序，便于装配。对于拆卸后影响精度的部件，不得不拆卸时，要尽量保证部件的精度。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆对于复杂的结合件，在拆卸前要画好工作图，拆卸时做好标记，为安装时节省时间。对于精密部件清洗后涂抹防锈油。
2.3清洁方式
制药设备的清洁方式一般分为手工清洁和自动清洁两种。两种方式相比较而言，自动清洁的效率比较高，但是设备的某些区域必须用人工清洁的方式才可以。手工清洁前需要先将设备拆卸下来，到专门的清洗场所进行清洁，主要是通过人来清洗设备。而自动清洁是由专门的设备来完成的，按照设定好的程序来对设备进行清洁。需要注意的是，如果生产间的清洁方法和更换产品时的方法不一样，需要将两个清洁规程分开。对于水溶性的残留物和不溶性的残留物的清洁方式也要分开，明确不同的清洁方式的应用范围。清洁设备时需要注意的事项是，零部件清洗以后防止碱性溶液腐蚀零件的表面，需要用热水进行冲洗，待干燥后为了防止生锈，要在表面涂抹机油。清洗时，时间要充足，保证清洗的干净，对于精密的零部件以及铝金属材质的部件不宜使用碱性的清洁剂。
3清洁验证方法
3.1取样方法
取样方法应根据设备的类型、被取样点的材料、设备的构型等综合确定。必要时可采用几种不同的取样方法，使样品有更好的代表性取样方法应是实用的、易培训的，否则清洁的状态难以监控。一般常见的取样方法有淋洗液取样法、表面直接取样法。
3.2验证的实施
验证委员会应根据生产情况，严格按照验证方案组织相关部门及人员进行验证，并有相关人员进行现场监督，保证各项操作和数据的正确性和准确性。
3.3数据收集及验证报告
验证结束后应将验证数据收集起来，汇总后出具验证报告，由验证委员会对验证报告进行评审。验证委员会应按照相应的标准对验证报告中所列的各项技术参数、验证过程和测试分析结果逐一加以审查，以确保所实施的清洁验证对正常生产过程中的设备清洁和质量控制具有可重复性。
3.4确定清洁验证的再验证情况
清洁验证方案建立时还应考虑今后再验证情况,有人提出应每年对每个(套)设备进行清洁验证,本人认为可视实际情况确定,凡有下列情况之一的可考虑实施再验证:①清洁剂改变或清洁程序作重要修改;②增加生产相对更难清洁的或具有相对毒性(危害)更大的产品;③增加或减少制药设备,或设备有重大检修或管路做重大修改;④设备闲置超过一定时间且又需重新启用时;⑤考虑其他因素,清洁规程有定期再验证的要求。
结束语
总之，已经通过验证的制药企业工艺设备，假如产品的处方被更改或者改变了清洁的流程，或者有的新的产品通过验证，专业制药人员需要评估变化情况及对通过验证的各个指标进行重新评估，在清洁中清洁剂被更换的时候，二次验证是肯定要做清洁验证的。
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论文作者:韩凡凡
论文发表刊物:《当代电力文化》2019年 19期
论文发表时间:2020/3/16
标签：清洁论文; 设备论文; 清洁剂论文; 残留物论文; 规程论文; 方法论文; 程序论文; 《当代电力文化》2019年 19期论文;