李景荣[1]2001年在《一氧化氮合酶在心肌缺血/再灌注损伤中的作用及氨氯地平干预》文中研究表明背景与目的：一氧化氮（NO）在心血管系统疾病的发生发展过程中发挥了关键作用。本课题在建立大鼠高胆固醇血症模型基础上，模拟心肌缺血/再灌注（I/R）损伤变化，应用氨氯地平进行干预，探讨高胆固醇血症心肌I/R时氨氯地平对NO的效应及eNOS（内皮型一氧化氮合酶）和iNOS（诱导型一氧化氮合酶）在冠状血管内皮表达的影响。 材料与方法：健康成年雄性Wistar大鼠84只，随机分为5组： 第1组：普通饮食+I/R组（GC组，n=16）；第2组：高胆固醇饮食+I/R组（HC组，n=16）；第3组：高胆固醇饮食+氨氯地平+I/R组（AM组，n=16），第5～6周给予氨氯地平7.5mg/kg·d；第4组：高胆固醇饮食+氨氯地平+L-NAME+I/R组（AL组，n=16），第5～6周同时给予二药，L-NAME 10mg/kg·d；第5组：高胆固醇饮食+假手术组（Sham组，n=16）。 1组给予普通鼠料，余4组均给予高胆固醇饲料（含3～4％胆固醇、15～20％猪油），各组均喂饲6周，饮水不限。前4组均为I/R损伤组，开胸，结扎左冠状动脉，时间分别为缺血30min、再灌注20min、2h，第5组为假手术组。记录平均颈动脉压（MCP）及心率（HR）。分别于缺血前、缺血30min、再灌注20min、再灌注2h时，快速取颈静脉血检测NO。测血清胆固醇的水平，比较喂养前后胆固醇水平变化。免疫组织化学high-SABC法分别检测iNOS、eNOS在冠状血管内皮上的表达。电镜观察胆固醇对胸主动脉内皮细胞（EC）结构 oMrtguHoprtMchWMAspeMfchrt的影响。 — —： 1．氨氯地平和 L－NAME合用 HR明显减少丁1．01人 对 MCP水平无影响。2．GC组冠状血管内皮无iNOS表达，只中度表达eNOS，HC组血清NO水平增加及冠脉内皮eNOSJNOS表达水平明显上调，＊M组＊＊S尤其是M＊S表达显着降低u＜0刀1人缺血3Omln，＊c组大鼠血清＊O水平及eN OS、wOS表达明显减少u＜0刀1人 ＊c组eNOS、iNOS表达水平增加，AM组上调eNOS表达（P＜0刀1人轻度下调 iNOS；再灌注 20min时，HC组冠状血管内皮表达 iNOS增多，AM组eNOS、wOS表达明显下调；再灌注Zh时，AM组NO水平及eNOS、iNOS表达较HC组轻度降低。各时相点L－NA测组均可部分阻断氨氯地平对NO及eNOS、iNOS的效应。3．电镜观察：给予胆固醇6W后，胸主动脉没有发现动脉粥样硬化的改变。 结论： 1．胆固醇促进高胆固醇血症早期一氧化氮及其合酶表达，使缺 血期eNOS、iNOS水平显着下调，再灌注早期iNOS表达明 显增多，晚期NO及其合酶均显着升高。 2．高胆固醇血症、缺血期及再灌注早期，氨氯地平可逆转胆固 醇诱导的NO及其合酶改变，明显下调iNOS的表达。NO的 合成与释放可能在氨氯地平桔抗动脉粥样硬化及心肌缺血。 再灌注损伤中发挥了关键的作用。 3．NO对机体的作用具有‘双面性”，调节NO的活性浓度及eNOS 和 iNOS的表达对心血管系统疾病有重要的意义。
艾永飞[2]2009年在《高血压早期肾脏损害的筛查及药物干预效果与血管加压素和一氧化氮关系的研究》文中进行了进一步梳理研究背景及目的高血压病是我国最常见的心血管疾病,其患病率高达18.8%以上,可导致心、脑血管以及肾脏损害,是危害人类健康的主要疾病之一。随着国内外医学研究的不断深入和人类对健康和生命的更高要求,对高血压病人的诊断评价和治疗观念也不断更新,对高血压病人的治疗目的已逐渐从防止终末事件的发生前移预防肾脏的早期损害,延缓小动脉硬化和动脉粥样硬化性血管病变的发展,提高生命质量,延长寿命。肾脏损害是高血压靶器官损伤的表现之一,肾脏受损后加剧高血压,形成恶性循环。微量白蛋白尿(MA)是高血压早期肾损害的评价指标,近年来受到越来越多的重视。因此,目前国内外学者不断探索更好的治疗方案,达到有效控制高血压和逆转、减少其并发症,保护靶器官。氨氯地平是一种长效二氢吡啶类钙拮抗剂,阻滞心肌和血管平滑肌细胞外钙离子经细胞膜的钙离子通道进入细胞,直接舒张血管平滑肌,扩张外周小动脉,使外周阻力降低,从而达到降压效果。口服吸收缓慢,无论白天还是夜间服用氨氯地平均能显着降低血压。替米沙坦是新型非肽类血管紧张素Ⅱ的AT1受体拮抗剂,可以竞争性阻断血管紧张素Ⅱ与AT1结合,从而拮抗血管紧张素Ⅱ引起的血管收缩、交感兴奋、醛固酮分泌增多及水钠储留等作用,降压效果明显平稳,不良反应少,是一种比较理想的新型降压药物。目前这种药物广泛应用于高血压的治疗,但其对高血压的控制率还不十分满意。二者联合应用的效果是否能提高我国高血压控制率,改善MA,有待进一步研究。本研究观察氨氯地平、替米沙坦或氨氯地平+替米沙坦3个组治疗伴有MA的轻中、度高血压病患者,研究不同药物组对血压的影响和对MA、尿N-乙酰β-氨基葡萄糖酐酶(NAG)、尿转铁蛋白(TRF)的影响,并探讨氨氯地平和替米沙坦对高血压病患者血浆血管加压素(AVP)和一氧化氮(NO)含量的影响及其与治疗效果的关系,旨在为高血压的肾脏保护治疗提供新的证据,为高血压的治疗提供有效治疗方案和观察疗效的指标。研究方法①高血压病早期肾脏损害的调查:根据2005年《中国高血压防治指南》的诊断标准,从2007年12月～2008年6月问卷调查明确诊断的不合并糖尿病的原发性高血压患者,所有在心血管内科或大内科就诊的高血压病人均可作为本研究的调查对象,经体格检查和必要的实验室检查,排除继发性高血压患者,共计500例,其中二、叁级甲等医院心血管专科高血压病患者占50%,一级及社区医院内科内科占50%。②高血压病患者MA筛查:对于500高血压病患者均检测MA,计算其阳性发生率,再从中筛选出符合本研究入选标准的患者,检测其尿NAG和TRF。③MA的干预:符合本研究入选标准的患者共计60例,正在服用降压药的高血压病患者停用一切抗高血压药物,经过2周的洗脱期,改用研究药物,新发病例没有服用降压药的患者直接入选,患者随机分为:氨氯地平组,替米沙坦组,氨氯地平+替米沙坦组(氨+替组),各组均为20例;④运用免疫法半定量测定高血压患者治疗6个月前后的MA,应用酶法和ELISA法测定治疗6个月前后的尿NAG和尿TRF,采用放免法、比色法测定高血压病患者治疗6个月前后的血浆AVP和NO。研究结果①在500例轻、中度高血压病患者中均均检测MA,结果显示有172例患者呈阳性,占总调查例数的34.4%,其中男性患者为79例(45.93%),女性患者为93例(54.07%);大于60岁以上的患者为97例(56.4%),小于等于60岁的患者为75例(43.6%),60岁以上患者的SBP、DBP分别和60岁以下患者SBP、DBP比较,无显着差异(P>0.05)。②在172例MA阳性患者中,MA的平均含量为(76.59±3.26)mg/L,其中轻度高血压患者MA的平均含量为(43.28±1.33)mg/ L,中度高血压患者MA的平均含量为(88.12±2.71)mg/L,明显高于轻度高血压患者,且非常差异显着(P<0.01),重度高血压患者MA的平均含量为(96.37±3.68)mg/L,明显高于轻度高血压患者(P<0.01)和中度高血压患者(P<0.05)。③对60例入选的轻中度高血压患者,均检测MA、尿NAG、尿TRF,其平均含量分别为(77.43±5.62)mg/L、(55.28±3.57)U/L、(12.39±1.28)mg/L,MA、尿NAG、尿TRF的正常值分别为<20mg/L、<15U/L、<2mg/L,60例高血压病患者的MA、尿NAG和尿TRF均明显高于正常值,且差异非常显着(P<0.01)。④氨氯地平组、替米沙坦组及氨+替组治疗前MA的含量分别为(77.14±4.98) mg/L、(75.38±5.84) mg/L及(79.77±6.03) mg/L;治疗6个月后其含量分别为(9.69±2.81) mg/L、(7.79±4.00) mg/L及(4.62±2.43) mg/L,3个组分别与治疗前比较,MA含量降低,并且差异非常显着(P<0.01);氨+替组MA的下降更为明显,与氨氯地平组和替米沙坦组比较差异显着(P<0.05),氨氯地平组和替米沙坦组组间比较无显着差异(P>0.05)。⑤氨氯地平组、替米沙坦组及氨+替组治疗前尿NAG的含量分别为(53.88±3.71)U/L、(54.11±4.29)U/L及(57.85±2.72)U/L ;治疗6个月后其含量分别为(10.11±2.43)U/L、(11.89±3.85)U/L及(9.51±3.67)U/L,3个组分别与治疗前比较,尿NAG含量降低,并且差异非常显着(P<0.01);氨+替组尿NAG的下降更为明显,与氨氯地平组和替米沙坦组比较差异显着(P<0.05),氨氯地平组和替米沙坦组组间比较无显着差异(P>0.05)。⑥氨氯地平组、替米沙坦组及氨+替组治疗前尿TRF的含量分别为(11.33±1.12)mg/L、(11.27±1.35)mg/L及(14.58±1.37)mg/L ;治疗6个月后其含量分别为(3.37±0.89)mg/L、(3.89±0.63)mg/L及(2.54±1.07)mg/L,3个组分别与治疗前比较,尿TRF含量降低,并且差异非常显着(P<0.01);氨+替组尿TRF的下降更为明显,与氨氯地平组和替米沙坦组比较差异显着(P<0.05),氨氯地平组和替米沙坦组组间比较无显着差异(P>0.05)。⑦氨氯地平组、替米沙坦组及氨+替组治疗前收缩压(SBP)分别为(146.31±3.15) mmHg、(145.92±2.71)mmHg及(146.00±2.42) mmHg ;舒张压(DBP)分别为(93.77±2.39)mmHg、(92.54±2.68) mmHg及(94.93±1.15)mmHg。在治疗6个月后,SBP分别为(126.69±1.74)mmHg、(126.08±1.52)mmHg及(102.71±2.20) mmHg;DBP分别为(80.76±1.13)mmHg、(81.00±0.80)mmHg和(76.11±1.36) mmHg,3个组分别与治疗前比较,无论SBP还是DBP均明显降低,并且差异显着(P<0.05)。氨+替组患者的SBP和DBP均明显低于氨氯地平组和替米沙坦组,并且差异显着(P<0.05);氨氯地平组与替米沙坦组比较无显着差异(P>0.05)。⑧在治疗1个月后,氨+替组血压达标率(85%)最高,与氨氯地平组或替米沙坦组比较差异显着(P<0.05),氨氯地平组达标率(65%)和替米沙坦组达标率(60%)比较无显着差异。血压未达标者,初始治疗剂量加1/2倍,治疗2个月后,血压达标率均有明显提高,仍是氨+替组血压达标率最高(95%),氨氯地平组居中(75%),替米沙坦组最低(70%)。氨+替组与氨氯地平组或替米沙坦组比较差异显着(P<0.05),氨氯地平组与替米沙坦组比较无显着差异。血压没有达标者,分别把原来服用的药物剂量加倍,治疗3个月后, 3组患者的血压均达标。⑨氨氯地平组、替米沙坦组及氨+替组治疗前血浆NO的含量分别为(12.77±0.23)μmol/L、(11.68±0.35)μmol/L及(10.09±1.04)μmol/L;治疗6个月后其含量分别为(18.50±2.14)μmol/L、(19.07±1.96)μmol/L及(25.47±1.84)μmol/L,3个组分别与治疗前比较,NO含量均升高,并且差异显着(P<0.05)。氨+替组患者NO的含量明显高于氨氯地平组和替米沙坦组,并且差异显着(P<0.05);氨氯地平组和替米沙坦组比较无显着差异(P>0.05)。⑩氨氯地平组、替米沙坦组及氨+替组患者治疗前血浆AVP的含量分别为(34.71±4.36)ng/L、(33.07±3.77)ng/L及(35.06±4.12)ng/L;治疗6个月后分别为(22.35±2.71)ng/L、(24.12±3.11)ng/L及(17.98±1.79)ng/L, 3个组分别与治疗前比较,AVP含量均降低,并且差异显着(P<0.05)。氨+替组血浆AVP的含量下降更为明显,与氨氯地平组和替米沙坦组比较差异显着(P<0.05),氨氯地平组和替米沙坦组组间比较无显着差异(P>0.05)。血浆NO与AVP含量相关分析显示,患者血浆NO含量的升高,血浆AVP含量随之降低,两者之间呈显着负相关(r=-0.49,P<0.01)。研究结论①轻、中度高血压患者MA、尿NAG、尿TRF明显升高,提示MA、尿NAG、尿TRF可作为高血压早期肾脏损害的信号。②中、重度高血压患者MA含量明显高于轻度患者,说明MA的升高与血压程度有关。③氨氯地平组、替米沙坦组和氨+替组均能显着降低MA、尿NAG和TRF的含量,氨+替组的效果更明显,提示氨氯地平、替米沙坦具有明显的改善MA,降低尿NAG和TRF保护肾脏作用。④氨氯地平组、替米沙坦组和氨+替组均能有效控制血压,但氨+替组有更好的降压效果,增加用药剂量和延长用药时间能更有效地控制血压,联合用药治疗有一定的协同作用。⑤氨氯地平组、替米沙坦组和氨+替组显着降低血压的同时均伴有血浆AVP含量降低和血浆NO含量增高,但氨+替组效果更为明显,血浆AVP和NO含量呈负相关,提示了AVP和NO失衡参与了高血压的发生发展,并且二者可作为观察高血压疗效的指标。综上所述,轻、中度高血压病患者MA、尿NAG、尿TRF含量明显升高,提示MA、尿NAG、尿TRF可作为高血压早期肾脏损害的信号。中、重度高血压患者MA含量明显高于轻度患者,说明MA的升高与血压程度有关。MA的检测是一项简单而又无创的检验方法,定期联合检测高血压患者MA的含量,对早期肾小球、肾小管的损害可提供临床诊断依据,以便早期采取综合治疗措施,这对制止或延缓高血压患者的肾损害有重要的意义。3组药物均可使MA、尿NAG和TRF含量降低,但联合用药效果更好,二者联合在降低MA、尿NAG和TRF等方面起协同作用,能够提供更好的肾脏保护作用。氨氯地平组、替米沙坦组和氨+替组均能有效控制血压,但氨+替组有更好的降压效果,并无严重不良反应,这为高血压的有效防治提供重要的治疗方法。此外,氨氯地平组、替米沙坦组和氨+替组显着降低血压的同时均伴有血浆AVP含量降低和血浆NO含量增高,但氨+替组效果更为明显,提示了AVP和NO参与了高血压的发生发展,直线相关性分析显示血浆AVP和NO含量呈负相关,说明二者的失衡可能是高血压发病的重要机制之一,故考虑二者可作为评价高血压疗效的指标。
参考文献：
[1]. 一氧化氮合酶在心肌缺血/再灌注损伤中的作用及氨氯地平干预[D]. 李景荣. 汕头大学. 2001
[2]. 高血压早期肾脏损害的筛查及药物干预效果与血管加压素和一氧化氮关系的研究[D]. 艾永飞. 第四军医大学. 2009
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