兰涛（通讯作者） 付立平 赵江桥
[摘 要]急性胰腺炎(AP)是一种常见的急腹症，起病急、发展快、并发症多、预后差，尽管微创技术与重症医学不断发展，重症急性胰腺炎（SAP）仍有较高的病死率。SAP可以导致肠道粘膜屏障的损伤,从而导致细菌或内毒素易位,继而出现胰腺组织继发感染,导致全身炎症反应综合征(SIRS)和多器官功能障碍综合征,影响SAP患者预后。而肠粘膜屏障损伤在SAP的过程中起着关键作用。因此, 对肠道粘膜屏障功能障碍在SAP中的机制研究尤为重要。许多因素如微循环障碍,缺血再灌注损伤,炎症介质过度释放和细胞凋亡在肠道粘膜屏障的损害中可能扮演了重要的角色。肠粘膜屏障功能障碍的治疗包括原发病的治疗、肠屏障功能的保护与恢复、合理实施营养支持及中医药的应用均已取得了一定进展，疗效得到初步肯定。
[关键词]重症急性胰腺炎(SAP) 肠粘膜屏障 微循环障碍 细胞凋亡 炎症介质
DOI:10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2015.16.042
基金项目：河北省医学科学研究资助课题，课题编号：ZL20140016。
作者单位：061001，河北沧州，南方医科大学附属沧州市人民医院肝胆胰外科
1.引言
重症急性胰腺炎(SAP)起病凶猛，发展迅速，并发症及死亡率高,发病机理复杂。在过去的几十年中, SAP发病率显著增加，急性胰腺炎约有4 - 10%的死亡率和10%的胰腺坏死[1]。胆源性因素为最主要原因，紧随其后的是酒精因素，其他原因还包括创伤、缺血、机械梗阻、感染、自身免疫、遗传、药物等。近年来,SAP肠源性感染,肠粘膜屏障功能障碍引起广泛重视。SAP初起病时，胰腺腺泡内各种酶类、血管舒缓素、缓激肽等都被激活，自身消化胰腺组织，发生出血坏死，本为无菌炎症，胰腺组织坏死后，氧自由基、补体、促炎因子、花生四烯酸等物质释放，导致肠屏障功能损害，导致细菌移位、细菌感染[2]。肠粘膜屏障可以防止肠道的细菌、毒素等有害物质穿透肠壁并能维护稳定的内部环境[3]。电子显微镜下可见肠道粘膜的微绒毛脱落,微绒毛高度、宽度和面积显著降低,并增加细胞凋亡和其他病理改变，导致肠道通透性(IP)增加[4],造成细菌和内毒素易位,内皮细胞活化,释放炎症介质和细胞因子,启动全身炎症反应综合征和MODS[5-6]。与此同时,这一过程将进一步增加肠道通透性,促进肠道细菌和内毒素持续入侵身体形成一个恶性循环。此外,当肠道通透性增加到一定的水平,一些大分子物质,如细菌和脂多糖,可以穿透受伤的肠道粘膜走向多个器官,导致胰腺组织继发感染,这是SAP患者死亡的主要原因[7]。
2.肠屏障结构与功能
肠道屏障功能是指肠道能防止肠腔内的细菌、毒素等有害物质，穿过肠粘膜，进入血液循环和和其他组织器官的结构和功能的总和。正常的肠道屏障由机械屏障、化学屏障、免疫屏障和生物学屏障共同构成。各种原因引起的肠粘膜损伤、萎缩、通透性增加、菌群失调，导致细菌和内毒素移位，形成肠源性内毒素血症，诱发或加重全身炎症反应及多器官功能障碍[8]。肠道机械屏障由粘液层、肠粘膜上皮细胞、紧密连接蛋白、上皮基底膜、粘液下固有层等结构构成，肠上皮细胞间的紧密连接是维持肠粘膜屏障功能的重要因素之一。肠道化学屏障由胃肠道分泌的胃酸、胆汁、各种消化酶、溶菌酶、粘多糖、糖蛋白和糖脂等化学物质构成。胃酸能杀灭进入胃肠道的细菌，抑制细菌在胃肠道上皮的粘附和定植；溶菌酶能破坏细菌的细胞壁，使细菌裂解；粘液中含有的补体成分可增加溶菌酶及免疫球蛋白的抗菌作用；其中，肠道分泌的大量消化液可稀释毒素，冲洗清洁肠腔，使潜在的条件致病菌难以粘附到肠上皮上。免疫屏障包括肠相关淋巴组织(GALT)和弥散免疫细胞。肠相关淋巴组织主要指分布于肠道的集合淋巴小结，即Peyer结，是免疫应答的诱导和活化部位；弥散免疫细胞则是肠粘膜免疫的效应部位。M细胞：主要负责抗原的提呈；粘膜层淋巴细胞(LPL)：富含T、B细胞，可分泌细胞因子，中和外来抗原；肠上皮内淋巴细胞：是免疫效应细胞，主要功能是细胞杀伤作用；肠巨噬细胞：起抗原呈递的作用，又具有吞噬灭菌的功能；分泌型IgA是胃肠道和粘膜表面主要免疫效应分子，对消化道粘膜防御起着重要作用，它是防御病菌在肠道粘膜粘附和定植的第一道防线。广阔的肠黏膜表面大量的淋巴细胞形成肠道免疫系统。最新有研究表明，像体内任何其他系统一样，这个分支的免疫系统也受到老龄化的影响[9]。生物屏障，即对外来菌株有定植抵抗作用的肠道内正常寄生菌群。肠道常驻菌群中99%左右为专性厌氧菌与其它细菌构成一个相互依赖又相互作用的微生态系统,这种微生态平衡构成了肠生物屏障。正常情况下，肠粘膜表面生长的大量厌氧菌，能够抵御和排斥外源性致病菌的侵入，并产生短链脂肪酸胃肠粘膜细胞提供营养成分，激活肠道免疫系统，对维持肠屏障功能起着重要作用。
3.肠屏障功能障碍机制
3.1肠道微循环对肠粘膜屏障的损伤的影响
微循环障碍是SAP胰腺损伤的主要原因之一,,而胃肠道是最常受累的器官之一[10]。在SAP,血浆蛋白和组蛋白会由高浓度的活性蛋白酶分解生成许多携带正电荷大分子，能够吸引带负电荷的血细胞,导致细胞聚合。同时,细胞膜的流动性将会直接伤害许多氧自由基。此外,急性期反应蛋白和纤维蛋白原的增加,大量的液体外渗、血粘度会引起血液流变学异常。作为一个系统性病变、血液流变学异常不仅影响胰腺微循环,也导致其它器官的微循环障碍,尤其是肠道。微循环障碍包括区域血流量和血流速度降低,白细胞粘附和毛细血管通透性增加和功能降低等。这些变化将导致肠血流量减少,形成毛细管堵塞和微血栓,导致肠道粘膜的损害。在SAP早期肠血流量明显降低和肠道毛细血管灌注量明显减少[11]。肠黏膜的组织学损伤也可能是因为由于一系列的神经内分泌系统变化肠血流量的突然下降引起的内脏血流的再分配。肠道粘膜缺血和缺氧很敏感。随着病情的发展伴随着进一步减少循环量,炎症介质的过度激活[12]和肠血流量进一步减少,肠道粘膜的损伤将会进一步加剧,导致一个恶性循环。肠道微循环的损伤导致粘膜屏障功能恶化从而释放管腔内的细菌及其毒素进入体循环。在SAP患者这种机制可能会影响疾病的严重程度和结果。Kianian M [13]研究表明大麻素受体1（CB1R）能改善肠道微循环,减少白细胞粘附和增加功能性肠道壁的毛细血管密度(FCD)。针对CB1R药物可能治疗SAP患者系统性炎症。
3.2缺血-再灌注损伤对肠粘膜屏障损伤的影响
缺血再灌注(IR)损伤也是肠道粘膜屏障功能损伤的常见原因[14]。缺血会导致不同程度的局部组织损伤,而再灌注将进一步加重组织损伤。缺血再灌注(IR) 诱导上皮细胞和细胞间紧密连接蛋白的破坏(occludin),导致上皮内淋巴细胞（IEL）的脱离。IR也显著增加CD8αβ,CD4、TCRαβIEL亚种群和IEL衍生细胞因子的表达。这些发现表明IEL介导肠IR后上皮屏障功能障碍的重要作用[15]。黄嘌呤氧化酶和次黄嘌呤会累积在缺血组织中。灌注后,导致质膜过氧化反应，损伤细胞的结构和功能。肠道缺血和再灌注损伤会导致损伤的组织和细胞释放炎性介质包括PLA2和IL-1β。级联反应将导致肠粘膜屏障功能的损伤。在SAP,瀑布式释放炎症等因素导致肠道粘膜缺血-再灌注损伤,严重的氧化应激和caspase-3途径激活，出现严重的肠道粘膜细胞凋亡。因此,肠道粘膜氧化应激可能在肠道屏障功能障碍中发挥重要作用 [16]。缺血再灌注损伤可能是急性胰腺炎过程中肠道粘膜屏障功能损伤的主要原因。黎介寿[17]的一项研究表皮生长因子对小肠缺血再灌注损伤有一定保护作用
3.3炎性介质的过度释放对损伤的肠黏膜屏障的影响
急性胰腺炎过度释放炎性介质是肠黏膜损伤的主要原因。Wang等人[18]发现，有更多的炎症介质，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和IL-1β，在大鼠肠粘膜重症急性胰腺炎早期与对照组比较中，表明一些炎性介质在重症急性胰腺炎的早期阶段已被合成。首先，多形核粒细胞通过增加TNF-α的激活导致释放多种损伤物质，如氧化剂和蛋白水解酶，并导致肠粘膜损伤。另一方面，TNF-α会与其他细胞因子和炎症递质相互作用，并导致多种损伤因子级联反应。肠道炎症反应和微循环障碍可能由TNF-α诱导IL-1β，IL-6等的基因表达，激活磷脂酶A2，导致花生四烯酸的分解，并产生炎症递质如PAF，LT（白三烯），前列腺素（前列腺素E）和血栓素A2。此外，TNF-α激活的补体系统通过细胞毒性作用加重组织损伤。其次，细胞核因子-κB（NF-κB）的过度释放炎性介质起到了关键的作用。NF-κB在不活跃细胞的细胞质中无效。当急性胰腺炎时，炎症介质（TNF-α和IL-1β），内毒素，溶血磷脂酰胆碱，氧化产物，代谢物和胰腺中一些胰酶是NF-κB[19]的强效刺激物。这些刺激物将通过微循环到达肠道，激活在肠道效应细胞的NF-κB。活化后，会发生NF-κB的核转位。NF-κB会绑定κB的位点上启动子的靶基因，或促进增强细胞核、粘附分子和趋化因子，以及调节炎症和免疫反应。大量介质会损伤肠黏膜屏障，导致更多的内毒素进入血液，形成一个恶性循环[20]。Zhongkai L[21]研究表明，血管活性肠肽(VIP)对SAP可通过抑制肠道粘膜炎症反应保护肠道屏障。
3.4细胞凋亡对损伤的肠黏膜屏障的影响
肠黏膜屏障的稳定性取决于上皮细胞增殖和凋亡之间的平衡。细胞凋亡是生物个体的保护机制。但是，细胞凋亡的抑制将导致细胞增殖和肠上皮增生，甚至癌变。过度凋亡是有害的肠上皮细胞的再生和恢复，造成功能障碍。上皮细胞和基质细胞之间关联的断裂被认为是细胞凋亡的主要原因。在急性胰腺炎时，肠上皮细胞凋亡导致肠黏膜屏障功能障碍，在其参与的病理过程中充分显示。在急性胰腺炎，内脏血流灌注降低，肠黏膜就会发生缺血缺氧，产生大量的氧自由基，同时出现钙超载。氧自由基可破坏细胞的DNA、蛋白质和影响基因转录。钙离子可以分裂DNA，增加细胞内cAMP，导致细胞凋亡。同时，炎症反应和细胞因子（TNF-α和IL-6）可通过减慢肠蠕动、损伤肠上皮，增加细菌粘附和肠上皮的渗透性，诱导和调节肠上皮细胞凋亡的过程。此外，上皮细胞和基质细胞之间的关联将被细胞粘附分子的异常表达而损坏，而在体内或体外的细胞凋亡也将过度表达炎性细胞因子如TNF-α和白细胞介素-1β。这可能会导致肠道免疫屏障功能损伤，引起肠道细菌和内毒素易位，启动SIRS和MODS。Chen X[22]研究结果表明, 胰高糖素肽2(GLP-2)通过促进细胞生长和抑制肠道上皮细胞凋亡对肠道屏障功能障碍起保护作用。Rao RK[23]研究表明益生菌对抗细胞凋亡也是有益的，可以加强粘膜上皮紧密连接和保护屏障功能。
3.5肠内营养缺乏对损伤肠黏膜屏障的影响
肠内营养的缺乏也是肠道屏障功能损伤的原因。肠黏膜上皮细胞的更新需要许多能量，谷氨酰胺（GLN）和精氨酸为主要“燃料”，以维持机体的免疫功能和微生态环境，保护肠道的粘膜屏障功能。在急性胰腺炎，尤其是重症急性胰腺炎时，身体处于高代谢状态，需要一个更大的能源。急性胰腺炎期间，营养缺乏或禁食会导致谷氨酰胺和精氨酸的缺乏，促使肠黏膜上皮细胞合成较少的生长因子，导致淋巴细胞和巨噬细胞功能障碍，以及肠黏膜损伤。目前，在许多严重疾病的治疗中谷氨酰胺(Gln)已经被用来保护肠道粘膜屏障。Gln和肠外营养和肠内营养通过抑制肠道上皮细胞的凋亡维护肠道粘膜屏障的完整性已在多项研究中被证实[24]。此外，虽然可以通过长期全肠外营养（TPN）提供足够的能量和氮源，肠黏膜功能仍会受到修复其损伤所需营养的不足，以及由于食品短缺刺激消化代谢不足的影响。早期肠内营养（EN）可能对大鼠肠黏膜屏障的保护必不可少。Grady等人[25]发现，PAF在胰腺炎的进展与肠黏膜屏障功能障碍起到了重要作用，其拮抗剂可能是其潜在的治疗药物。作为透明质酸的重要配体，胞外基质的主要成分，CD44能保持上皮结构的紧凑性和完整性，因为它可介导细胞与细胞或细胞与基质之间的联系。根据肠粘膜损伤和黏膜脱落病理改变，细胞与细胞或细胞与肠上皮基质，以及肠上皮细胞层之间联系的恢复会受到影响。重症急性胰腺炎后CD44表达的减少，而生长激素（GH）在维持肠黏膜上皮结构和免疫功能完整性的作用，可能与CD44mRNA表达的增加有关。P物质与其受体如神经激肽-1受体（NK-1R）和神经激肽2受体（NK-2R）在急性胰腺炎的发病和进展中发挥重要作用。由于NK-1R和NK-2R的表达在结肠重症急性胰腺炎[26]期间的显著增加，神经激肽的作用受到严重干扰，同时加重肠黏膜损伤。
综上所述，有多种方式引起肠黏膜屏障功能损伤，包括急性胰腺炎进展过程中过度释放炎性介质，细胞凋亡，微循环障碍和缺血-再灌注损伤等。近来最新研究表明[27]，肠上皮细胞是一个犹如一个高度管制的通信网络，在底层的肠粘膜细胞发送必要的信号,这些信号对维持肠道粘膜防御和体内平衡至关重要的。另外，这些方式都在急性胰腺炎形成过程中与肠黏膜损伤过程成正相关。肠黏膜屏障损伤会增加肠黏膜的通透性，通透性达到一定的水平时，会引起肠道细菌易位和肠源性菌血症，并导致多器官功能障碍和衰竭。对肠粘膜屏障功能的保护，近年来取得了一定进展，包括肠道微生态制剂的应用、肠内外免疫营养[28]、肠道清洁制剂（SDD）[29]、肠动力药、肽类生长因子等。祖国医学中医药在肠屏障的保护方面也取得了一些进展，包括单味药[30]和复方药[31]，按作用主要分为活血化瘀类、清热解毒类、补益类三类，一项最新的荟萃分析指出[32]中药在急性胰腺炎保护肠屏障的应用是有效且安全的。然而,大部分试验的方法学质量差强人意，这意味着我们可能无法达成一个明确的结论,仍需要严格的实验设计及全球多中心、大规模试验研究。我们对急性胰腺炎的发病过程有了新的认识，通过对肠黏膜屏障在急性胰腺炎中的中介作用，进一步研究发现新的治疗方法，并寻找方法来保护其功能，这对提高急性胰腺炎患者预后起到关键作用。
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论文作者:兰涛（通讯作者） 付立平, 赵江桥
论文发表刊物:《中华医学杂志》2015年4月第16期
论文发表时间:2015/6/30
标签：肠道论文; 屏障论文; 粘膜论文; 损伤论文; 胰腺炎论文; 细胞论文; 黏膜论文; 《中华医学杂志》2015年4月第16期论文;