关键词：胰腺癌；免疫靶向药物；研究进展
胰腺癌是目前发病率较高的一种癌症，并且早期诊断较为困难。一方面胰腺位于人体右上腹后侧，位置隐蔽，容易被忽略从而延误治疗时机，另一方面，胰腺癌确诊后发展迅速，预后极差[1]。目前针对晚期胰腺癌的治疗手段主要是手术以及联合放、化疗，但胰腺癌属于低氧性肿瘤，对常规放疗不敏感，且美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network）提供的4条可手术切除标准表明，并不是每位胰腺癌患者都适合手术切除，即使手术切除后也有很大概率出现并发症、感染或者转移[2]。针对不适合手术切除以及术后需要治疗或者化疗的胰腺癌患者，目前靶向药物治疗取得了重大突破，成为了一种发展前景较好的治疗方式。人体的免疫反应主要是通过T细胞发挥免疫应答，清除肿瘤细胞，但肿瘤细胞特有的肿瘤微环境常使其能够逃避免疫系统的识别或杀伤。目前胰腺癌的免疫靶向治疗药物主要包括免疫检查点抑制剂、疫苗等，通过这些药物可以达到缓解或治疗胰腺癌的目的。本文对近年来胰腺癌免疫靶向治疗药物的研究进展作一综述。
1、免疫检查点抑制剂
在人体正常的生理状态下，激活后的T细胞会由众多的共刺激分子与共抑制信号精细调节，这些抑制信号就是免疫检查点。但肿瘤细胞却存在一种特性，它可以异常上调免疫抑制分子或下调免疫激活分子，从而抑制T细胞激活，逃避免疫杀伤[3]。因此通过人体自身发挥免疫作用的免疫检查点抑制剂成为了治疗胰腺癌的研究热点。目前研究最多的免疫检查点分子是细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）、程序性死亡受体-1（PD-1）以及程序性死亡配体-1（PD-L1）[4]。研究表明，CTLA-4抑制剂PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂在黑素瘤中作为单一治疗药物是有效的[5-6]。在此基础上进行了一项CTLA-4抑制剂伊匹单抗（ipilimumab）治疗胰腺癌的Ⅱ期临床研究，结果表明，27例受试者中有20例出现转移性疾病，证实了3.0 mg/kg的单药伊匹单抗治疗晚期胰腺癌无效[7]。随后有研究发现，很可能是因为胰腺癌肿瘤微环境中严重的纤维炎症反应导致基质的高度纤维化，限制了药物进入肿瘤细胞[8]。有研究将抗血管生成药物与抗PD-L1治疗联合，发现抗PD-L1治疗可增加胰腺癌对抗血管生成药物的敏感性并延长其功效，抗血管生成药物又可以改善抗PD-L1治疗[9]。这种组合治疗弥补了之前单用免疫检查点抑制剂疗效不明显的缺点。
2、疫苗
疫苗可以特定的抗原为靶点，诱导并激活T细胞识别和防御肿瘤细胞，阻止肿瘤细胞逃避免疫监视，从而使人体自身免疫系统发挥作用，杀死肿瘤细胞。随着FDA批准针对前列腺癌患者的第一个治疗性疫苗Provenge上市，治疗性疫苗的研究给其他癌症的治疗带来了希望[10]。黏蛋白1（mucin1，MUC1）是一种大型跨膜糖蛋白，在胰腺肿瘤细胞中，MUC1是一种重要的人类肿瘤抗原，MUC1甲基化可用于人胰腺癌的鉴别诊断[11]。同时树突状细胞（DC）作为抗原提呈细胞在人体免疫方面发挥着重要作用。一项研究在联合使用细胞毒性淋巴细胞和吉西他滨治疗的基础上，再联合使用携带MUC1的DC（MUC1-DC）疫苗，结果发现42例不可手术切除的胰腺癌患者的中位生存时间为13.9个月，1年生存率为51.1%，其中1例（2.4%）患者完全缓解，3例（7.1%）患者部分缓解，22例（52.4%）患者病情稳定，说明MUC1-DC疫苗联合细胞毒性淋巴细胞和吉西他滨可缓解不可切除的胰腺癌患者的病情[12]。但并非每一种疫苗均可用于疫苗联合化学药物的疗法。在一项有关端粒酶蛋白疫苗的Ⅲ期临床试验中，1062例患者被随机分配到化疗组（吉西他滨+卡培他滨）、序贯化学免疫治疗组（先两个周期的吉西他滨+卡培他滨，再皮下注射端粒酶蛋白疫苗）和化疗免疫治疗组（同时使用吉西他滨、卡培他滨、端粒酶蛋白疫苗），以中位生存期为评价指标。结果3组患者的中位生存期分别为7.9、6.9、8.4个月，三者之间没有统计学差异，说明端粒酶蛋白疫苗结合化学疗法并不能改善患者的总体生存率[13]。关于胰腺癌疫苗仍需进一步研究。
胰腺癌患者预后差，手术切除易发生肿瘤细胞的转移和浸润，常规药物治疗效果不理想，易产生耐药性，靶向治疗可使药物精准作用于肿瘤细胞或组织，但仍存在一些问题，如目前的胰腺癌一线治疗药物白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨联合疗法，虽然增强了疗效，但骨髓抑制问题突出。胰腺癌的免疫疗法通过激活人体自身的免疫机能发挥作用，同时辅助其他的治疗手段可避免肿瘤细胞逃脱免疫监视和杀伤，从而抑制或消除肿瘤细胞，是目前靶向研究的热点之一。针对胰腺癌的靶向治疗，寻找新的作用靶点，明确作用机制具有较大的研究意义。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆
参考文献
1. 李慧超，王宁，郑荣寿，等.中国2010年胰腺癌发病和死亡分析[J].中国肿瘤，2015，24（3）：163-169
2. 白燕南，严茂林.胰腺癌综合诊治指南（2018版）外科相关部分解读[J].中国普外基础与临床杂志，2018，25（6）：669-672
3. 朱凌曦，安华章.PD-L1表达调控机制及其对抗肿瘤免疫反应的影响[J].中国肿瘤生物治疗杂志，2017，24（4）：335-340.
4. Foley K，Kim V，Jaffee E，et al.Current progress in immunotherapy for pancreatic cancer[J].Cancer Lett，2016，381（1）：244-251.
5. Patnaik A，Kang S P，Rasco D，et al.Phase Ⅰ study of pembrolizumab （MK-3475； anti-PD-1 monoclonal antibody） in patients with advanced solid tumors[J].Clin Cancer Res，2015，21（19）：4286-4293.
6. Long G V，Atkinson V，Lo S，et al.Combination nivolumab and ipilimumab or nivolumab alone in melanoma brain metastases：a multicentre randomised phase 2 study[J].Lancet Oncol，2018，19（5）：672-681.
7. Royal R E，Levy C，Turner K，et al.Phase 2 trial of single agent Ipilimumab （anti-CTLA-4） for locally advanced or metastatic pancreatic adenocarcinoma[J].J Immunother，2010，33（8）：828-833.
8. Mass-Vall s D，Jauset T，Serrano E，et al.Ibrutinib exerts potent antifibrotic and antitumor activities in mouse models of pancreatic adenocarcinoma[J].Cancer Res，2015，75（8）：1675-1681.
9. Allen E，Jabouille A，Rivera L B，et al.Combined antiangiogenic and anti-PD-L1 therapy stimulates tumor immunity through HEV formation[J].Sci Transl Med，2017，9（385）：eaak9679.
10. YE Zhenlong，QIAN Qiming，JIN Huajun，et al.Cancer vaccine：learning lessons from immune checkpoint inhibitors[J].J Cancer，2018，9（2）：263-268.
11. Yokoyama S，Kitamoto S，Higashi M，et al.Diagnosis of pancreatic neoplasms using a novel method of DNA methylation analysis of mucin expression in pancreatic juice[J].PLoS One，2014，9（4）：e93760.
12. Shindo Y，Hazama S，Maeda Y，et al.Adoptive immunotherapy with MUC1-mRNA transfected dendritic cells and cytotoxic lymphocytes plus gemcitabine for unresectable pancreatic cancer[J].J Transl Med，2014，12：175.
13. Middleton G，Silcocks P，Cox T，et al.Gemcitabine and capecitabine with or without telomerase peptide vaccine GV1001 in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer （TeloVac）：an open-label，randomised，phase 3 trial[J].Lancet Oncol，2014，15（8）：829-840.
论文作者:周水艳，邓欣玲
论文发表刊物:《医师在线》2020年8期
论文发表时间:2020/5/6