【摘 要】流感病毒由于内部结构的特异性,经常发生错配现象,现有的三价季节性流感疫苗已不能提供足够有效的预防。
1933 年研发出一价流感疫苗（即甲型流感疫苗）。随后乙型流感病毒株开始出现，1942 年研发出二价流感疫苗。1978 年，当另一乙型毒株出现，流感疫苗包括甲型H1N1、甲型H3N2 和一个乙型流感毒株即为三价疫苗。目前，乙型流感毒株的两个谱系共同流行，WHO 建议将另一个乙型毒株加入形成四价流感疫苗。三价疫苗已使用多年安全性、免疫原性得到广泛认可，四价疫苗需要证实其安全性和免疫原性。本文着重对季节性疫苗进化史及四价疫苗的安全性以免疫原性方面进行介绍。
【关键词】甲型流感; 乙型流感; 流感疫苗; 安全性; 免疫原性【中图分类号】R473【文献标识码】A【文章编号】2096-0867（2015）-08-134-04Progress in Research on Seasonal Influenza VaccinesGAO JuanShanghai Institute of Biological Products, Shanghai 200052, ChinaAbstract：Due to the internal structure’s specificity of the influenza virus, it often appear mismatch with influenza vaccines, the trivalentseasonal influenza vaccine cannot provide sufficient effective prophylaxis. In 1933,it was very quickly led to the development of the firstgeneration of monovalent vaccine(influenza A).In 1942,a bivalent vaccine was produced after the discovery of influenza B. In 1978,whenanother influenza B appeared, influenza vaccine become trivalent vaccine with A(H1N1)/B(H3N2)/B. Currently, there are two influenza Blineages circulating, WHO recommendations, it is suggested that another B strain could be added to give a quadrivalent vaccine. Trivalentvaccine has been used for many years with widely recognition of safety and immunogenicity, the quadrivalent vaccine need to be affirmed.This review illuminated the evolving history of influenza vaccines and the safety and immunogenicity.Key words: Influenza A; Influenza B; Influenza vaccine; Safety; Immunogenicity
季节性流感在全世界范围内广泛的流行，对人类引起严重的疾病和死亡，尤其是儿童[1-3]和老人[4, 5]，对国家产生严重的经济负担。目前接种流感疫苗被认为是主要预防流感最有效的方法，由于流感毒株近年来重组变异的发生越来越频繁，流感疫苗疫苗株的选择尤为重要。
1 流感病毒的流行及病毒株的选择流感性感冒病毒属正粘病毒科（Orthomyxoviridae），简称流感病毒，包括人流感病毒和动物流感病毒。其中人流感病毒根据基质蛋白（matrix protein，M，）和核蛋白（nucleoprotein，NP）的不同分为甲、乙、丙三型。每年的季节性流感主要是甲型流感病毒和乙型流感病毒引起的。
1.1 病毒的演变 1933 年分离出第一株流感病毒株即为甲型H1N1 流感病毒PR8 株，随后研发出第一代一价流感病毒疫苗。最初仅有一个流感病毒为人所知，但由于不同流感病毒株能够自发的修饰自身的结构蛋白导致免疫预防策略的失败。
随后发现HA 或NA 发生变异，与之前的病毒株相异形成新的病毒株，这种改变称为抗原转变。另一种改变相对温和，变异幅度小，不伴有抗原特性的全部改变，此改变称为抗原漂流。
这些变异使得人们无法准确预测即将流行的病毒亚型，因此不能有针对性地进行预防性疫苗接种。1940 年发现并分离出与PR8 株抗原不同的流感病毒株，该病毒株命名为乙型流感病毒。由于乙型病毒的流行，1942 年在原一价流感疫苗的基础上加入了该病毒株形成了二价疫苗。1958 年出现的一种新病毒两个表面抗原与之前的病毒完全不同（抗原转变），导致当时的季节性流感疫苗接种的失败，该新病毒命名为H2N2，此时推荐的季节性流感疫苗包含甲型流感毒株H2N2 和乙型流感毒株。新病毒引起大流行蔓延全世界导致4-5 亿人受害。
甲型H2N2 流感病毒家族大约流行了近10 年，直到1968 年在中国香港出现的引起了香港大流行。在1968 年的新病毒与之前流行病毒株完全不同，而此次的新病毒仅HA 改变而NA 不变[6]，后来证实是来自于禽流感病毒（H3）替代了H2N2 中HA，新病毒命名为甲型流感病毒（H3N2）。从1958 年到1970年，季节性流感疫苗仍然是二价疫苗，只包含甲型H3N2 流感病毒株和乙型流感病毒株。在1978 年再次出现新情况，此时新病毒出现，同时之前存在病毒也并未消除，以至于两种病毒亚型共同流行，根据季节及地域的不同会同时出现或交替流行。新的甲型H1N1 流感病毒第一次出现在俄罗斯，与其类似的病毒已在1958 年消失。此时季节性流感疫苗为三价流感疫苗包括（A/H1N1，A/H3N2，B 型）。随后在1987 年和1990年分别出现乙型毒株的Victoria 谱系和Yamagata 谱系。
2009 年，新型甲型H1N1 流感病毒开始在美国中部和南部流行。该病毒株被认为起源于禽类，在当时引起世界范围的大流行，但后来发现该病毒的危害比最先出现时预想的轻。此时的2009 年的甲型H1N1 病毒已经替代了之前的H1N1 病毒，因此现在的三价流感疫苗包括甲型H1N1pdm09,甲型H3N2 和乙型流感毒株。
1.2 推荐的疫苗毒株组成 虽然观察到在老年人和高危受试者中效果较低，但至1987 年以来除了错配的出现每年更新的疫苗株表明其基本有效。 自1973 年以来，世界卫生组织提出根据每年监测系统的结果推荐疫苗株然后进行生产。自1999 年开始每年推荐两次，一次在北半球的二月，另一次在南半球的九月。根据流行病学数据的严格分析评估新毒株持久性传播的风险，包括毒株的抗原特点、潜在致病力和传播能力。
选择过程是高度协调并连续整合了来自于6 个世界卫生组织中心全年的病毒数据的流行病学信息（亚特兰大，北京，伦敦，墨尔本，孟菲斯，东京），通过病毒抗原和基因特点作为选择合适候选疫苗病毒株过程的一部分。为标准疫苗准备合适的组成和相应的佐剂是世界卫生组织管理实验室的职责[7]。世界卫生组织推荐北半球从2000 年到2015 年的三价疫苗及2013 年后四价疫苗的组成总结在图1。
人流感病毒根据抗原性以及免疫原性的不同分为A 型、B型、C 型流感病毒，又称为甲型流感病毒（Influenza A virus）、乙型流感病毒（Influenza B virus）、丙型流感病毒（Influenza Cvirus）。其中甲型流感病毒是最早发现并人工分离出，且其抗原性易发生改变，多次引起世界性大流行；例如，1918~1919年的大流行中，全世界至少有2000 万~4000 万人死于流感；乙型流感病毒发生的变异较少对人类的致病性较低；丙型流感病毒只引起人类不明显的或轻微的上呼吸道感染，很少造成流行。
2.1 常见的季节性流感疫苗类型 目前最常使用的流感疫苗为灭火疫苗，包括全病毒灭活疫苗、裂解疫苗和表面抗原亚单位疫苗。全病毒灭活疫苗是将流感病毒在鸡胚中传代将取得的尿囊液进行浓缩和纯化得到的病毒原液。裂解疫苗是建立在流感全病毒灭活疫苗的基础上使用去污剂处理裂解病毒中的脂类成分,保留病毒的结构蛋白。20 世纪70 和80 年代,在裂解疫苗的基础上,又研制出了毒粒亚单位和表面抗原(HA 和NA)疫苗。通过选择合适的裂解剂和裂解条件,将流感病毒膜蛋白HA 和NA 裂解下来,选用适当的纯化方法得到纯化的HA 和NA蛋白。与全病毒疫苗相比,后两种疫苗在儿童和成人中的全身反应较弱,尤其适用于儿童[8]。季节性流感减毒活冷适应疫苗（LAIV）于20 世纪60 年代被研发出来,在美国直到2003 年才被批准使用。流感减毒活疫苗最初在特殊的零病原体初级鸡肾细胞中,由流感病毒株通过一系列温度冷却级联程序,病毒株发生冷适应后制成。LAIV 通过鼻腔喷雾的方式给药,被批准应用于2～ 49 岁健康非怀孕人群。流感减毒活疫苗比死疫苗有更广泛的免疫效果和更持久的保护，但在某些幼儿中,LAIV 疫苗可增加喘鸣的风险,对于小于2 岁的儿童、年龄在2～ 4 岁并且有复发性喘鸣或反应性气道病的人群,或合并有任何能增加流感相关并发症的稍大年龄者,不推荐使用此疫苗[9]。
2.2 新型季节性流感疫苗研究进展 在过去几十年里,疫苗技术虽已取得很多新的进展，但由于现有流感疫苗在患有潜在疾病或免疫缺陷人群中应用时,效果和安全性并不太理想,因此研究人员一直致力于新型季节性流感疫苗的研发,所用方法主要有复制功能缺陷的流感毒株疫苗、重组杆状杆菌表达的血凝素(rHA[FluBlok])流感疫苗、细胞培养流感疫苗、添加MF59 佐剂的流感疫苗等。重组亚单位流感疫苗是利用酵母或哺乳动物的表达系统表达流感病毒保护性抗原蛋白,如HA、NA 等,产物纯化后用来免疫机体。DNA 核酸疫苗是一种新兴疫苗,它在转染细胞后合成的蛋白能被MHC-Ⅰ、MHC-Ⅱ类分子提呈,激起广泛的免疫应答,包括抗体反应、细胞毒反应和辅助T 细胞反应。现在流感疫苗的研究策略已经逐渐转移到流感病毒变异度较小的内部蛋白上(NP、M 1、NS1),利用DNA 疫苗诱导机体产生针对内部蛋白的较强的细胞免疫,以克服传统流感疫苗的缺点[10]。目前季节性流感疫苗最常用的类型是流感病毒灭火疫苗和活减毒流感疫苗。
3 乙型流感病毒疫苗乙型流感病毒的特点稍不同于甲型流感病毒，普遍认为，在十几年前，疾病起源于乙型流感病毒的感染。而现在看来这种说法并不正确，因为有许多报道乙型流感在所有年龄组引起的疾病与甲型流感引起的疾病有同样严重的并发症[11]。此外，虽然这是事实，但乙型流感从未报道引起过大流行，报道仅引起局部流行，尤其是在封闭的地区且它们在特定的某个季节流行[12, 13]。因此在2005-2006 年欧洲冬季分离出的流感病毒59%是乙型流感毒株。乙型流感常常在冬季及甲型流感结束后出现，分离出的乙型流感病毒不同于先前的乙型流感毒株就像甲型流感毒株的变异。
3.1 乙型流感病毒的现状 1940 年开始有一系列的漂流株，疫苗常常需要修改来匹配相应的改变。在过去的25 年，有两种乙型毒株引起当地的流行。1987 年，B/Victoria/2/87 病毒取代了先前的毒株在世界各地。在1990 年日本的B/Yamagata/16/88 出现之前Victoria 株是主要的乙型毒株。在近10 年来，Yamagata 株在B 型毒株中在世界各地处于主导地位[14]。2002 年，Victoria 株再次出现和Yamagata 株进行竞争。
但是新毒株并没有像甲型流感毒株那样新毒株取代旧毒株而是谱系共同流行。从那时起，主要的流行毒株依据国家和季节的不同而变化，这些观察结果表明，因为这些变化很难预测下一季将会出现哪个毒株，特别是两个毒株在同一季节甚至是同一国家同时传播。当前的疫苗仅包含一种乙型毒株，很显然，疫苗与流行病毒株之间的错配经常发生。
3.2 乙型流感病毒研究进展 世界卫生组织建议尝试根据流行情况选择乙型毒株。然而，他们的推荐也不能一直反映下一季节的流行。在2000 年到2015 年，乙型毒株有10 种变化比较之下H3N2 有8 种变化H1N1 有四种变化（图1）[a]。在一些地区匹配情况较好而在其他地区则不是。在2002 年到2007 年，在不同的国家报道了错配的例子；错配的疫苗常常只能提供部分的保护[15-17]。例如，在2004 年到2005 年间，当世界卫生组织推荐疫苗中包含B/Yamagata 株，然而在意大利和台湾B/Victoria 为主要毒株（错配率分别为83%和64%），然而在美国和香港流行株为相关的B/Yamagata 株（错配率分别为28%和0%）[18, 19]。从美国CDC 的数据表明从1999 年到2010 年疫苗与流行株能够较好的匹配乙型毒株仅5 年的时间。
在2009~2014 年对B 型流感毒株在上海流行情况的研究中看到2014 年流行的乙型毒株与当年WHO 推荐株的错配率为25%[20]。
由于这些错配WHO 开始建议在季节性流感中在加入两个乙型毒株对不可预测的乙型毒株进行保护。目前四价疫苗已经在美国许可对公众健康和经济前景提供有利保护。在2015 年2 月26 号，世界卫生组织公布了北半球2015~2016 年冬季的季节性流感疫苗组成：A/California/7/2009pdm09-likevirus,A/Switzerland/9715293/2013(H3N2)-like virus, B/Phuket/3073/2013–like virus。推荐株中还包括来自于Victoria 家族的B/Brisbane/60/2008-like virus，每个国家或州自己决定使用三价或四价流感疫苗[b]。
4 四价流感疫苗的安全性与免疫原性近年流感毒株重组错配现象不断的出现，乙型流感病毒株两个谱系近年来共同或交替流行的现象越发频繁，原有的季节性流感疫苗不能有效的预防因此WHO 推荐在原先三价流感疫苗的基础上加入了另一乙型流感病毒株形成了四价流感疫苗。
任何流感疫苗其免疫原性和安全性都需要证实，包括其不同的培养方式，如鸡胚或细胞、以及不同的给药途径等。四价流感疫苗也不例外。三价流感病毒疫苗已使用多年其免疫原性、安全性已经得到广泛认可，现在仍普遍使用。四价流感病毒裂解疫苗在推荐的三甲疫苗的基本抗原上增加了一份另一谱系的B 型流感抗原。推荐的疫苗毒株按WHO 的生物制品规则要求研制,四价疫苗在原来0.5ml 剂量中三种血凝素抗原总量45μg增至四种血凝素抗原总量为60μg。在实验室的研究和临床试验观察中，需要考虑到抗原种类和总量的增加，新增的抗原与原有抗原有无拮抗作用，是否影响相关抗体的产生。特别是在临床试验观察中还应考虑到疫苗的安全性是否由于抗原的种类和总量的增加产生变化，在不良反应方面，会加重局部和全身的反应。
4.1 四价疫苗与三价疫苗安全性与免疫原性的比较 随着四价流感疫苗的研发，四价流感疫苗的安全性、免疫原性以及反应原性一直在被验证。为了证实四价流感疫苗的安全性与免疫原性，不同临床试验对不同疫苗类型进行比较，如三价流感灭活疫苗与四价流感灭活疫苗（TIVs vs QIVs）[21-29]及四价减毒活疫苗（LAIVs vs Q/LAIVs）[30, 31]之间的安全性与免疫原性的比较。WHO 推荐季节性疫苗的接种人群的年龄在6 个月以上，因此研究人员对六个月以上不同年龄段的人群进行了四价疫苗安全性与免疫原性的研究与三价流感疫苗的比较，主要分为6 个月~17 岁人群[23, 26, 28, 30-32]和18 岁及其以上人群[21, 22, 25, 27, 29, 33]，通过不同的试验证实四价流感疫苗增加的一株B 型流感抗原免疫原性比三价流感疫苗提高，与三价流感疫苗相同的流感病毒株免疫原性与安全性与三价流感疫苗相比没有显著区别。
4.2 添加M59 佐剂的四价疫苗 添加佐剂的流感疫苗能够增加流感疫苗的免疫应答，添加MF59 佐剂的亚单位流感疫苗已经在一些欧洲国家注册，因此研究人员对添加MF59 佐剂的季节性流感疫苗进行试验。一项研究发现,与裂解疫苗组及亚单位疫苗组相比,MF59 佐剂疫苗(Sub/MF59)组在加强免疫后的免疫应答明显要高，同时不仅能抵抗同源病毒攻击还能抵抗异源病毒的攻击[34]。芬兰在针对2006～ 2007 年流感流行季节的随机双盲试验表明,6~35 个月未接触抗原的儿童接种含有MF59 佐剂的亚单位疫苗（sub/MF59,Fluad,Novartis）后,比接种传统的不含佐剂的裂解疫苗(Vaxigrip,sanofipasteur)后产生的免疫应答要强[35]。其中一项研究对TIV 与QIV 含佐剂和不含佐剂在6~35 个月儿童中进行比较，与传统的TIV 和QIV 相比,接种含有佐剂的疫苗后,观察到在儿童中对B 型毒株提供较高的百分比，还在儿童中存在具有统计学明显意义的血凝素抑制抗体更长的持久性，同时证明增加的B 型毒株在增加免疫原性的同时并未影响其他三个毒株的免疫原性和安全性[36]。另外一项研究对65 岁及其以上的老人给予添加MF59 的TIV 和传统的TIV 进行比较，研究发现老人对前者耐受良好并且能诱导更高的免疫原性[37]。这些证据表明MF59 佐剂流感疫苗使免疫力低下的儿童和老人获益更大。
5 推荐接种疫苗特定人群流感预防旨在减少严重疾病的发生率、并发症以及在最危险的严重流感疾病中的死亡。每个国家使用疫苗的政策不同，从疫苗接种的弱推荐到对特定目标群体的强烈推荐再到整个人群的广泛推荐，世界卫生组织战略小组专家提出推荐使用疫苗的群体符合以下特点：1.最高优先权者：孕妇2.相对优先权者：医护人员；6 到59 个月的婴儿；老年人，年龄超过60,65 或70 岁，年龄依据每个国家的制定；任何带有危险因素的人群。
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论文作者:高娟1 徐雯2
论文发表刊物:《系统医学》2015年第1卷第8期供稿
论文发表时间:2016/1/19
标签：流感论文; 疫苗论文; 病毒论文; 流感疫苗论文; 免疫论文; 抗原论文; 佐剂论文; 《系统医学》2015年第1卷第8期供稿论文;