【摘 要】阿尔兹海默病（Alzheimer’s disease,AD）转基因动物模型的脑病理变化与人类相似，可模拟AD与年龄呈正相关的老年斑的形成、胶质细胞增生和突触减少等部分病理特征，并表现出与AD相似的行为学障碍。本文就几种常用的AD转基因动物模型研究进展做一概述。
【关键词】阿尔兹海默病；转基因动物模型
【中图分类号】R-332【文献标识码】A【文章编号】2096-0867（2016）17-181-01
阿尔兹海默病（Alzheimer’s disease,AD）是一种以进行性认知和行为障碍为主要临床症状的神经退行性疾病，多发于老年人，目前已成为继心脏病、肿瘤、脑卒中后第四位致死性疾病。随着人口老龄化日渐加快，研制出有效的AD防治药物已刻不容缓，建立完善的AD动物模型则尤为重要。本文就几种常用的AD转基因动物模型研究进展做一概述。
转基因技术是将外源性基因引入基因组，并使其得以稳定遗传的方法。近年来研究发现，与AD发病有关的基因包括APP、PS-1、PS-2、载脂蛋白E（apolipoprotein E,ApoE）及Tau蛋白基因[1]。
1单转基因动物模型
1.1 APP转基因模型
正常情况下，APP经由α分泌酶途径代谢。基因突变时，β和γ分泌酶被激活，导致β淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ）生成增多，Aβ异常聚集和沉积形成老年斑（senile plaque,SP），从而引发AD。Games将突变APP基因与血小板衍生因子相结合导入到小鼠体内从而获得PDAPP小鼠。该模型较好的模拟了AD细胞外Aβ的沉积、神经炎斑块、神经元突触丢失等病理特征[2]。Tg2576小鼠转录了人类APP695基因，是目前最常用的APP转基因小鼠模型之一，小鼠在6-8个月龄时脑内Aβ开始升高，尤其以Aβ42增加更为明显。10个月左右可见Aβ沉积，且沉积位置与人类相近，出现认知障碍[3]。
1.2 Tau转基因模型
神经纤维缠结（neurofibrillary tangles,NFTs）是AD的另一个特征性病理改变，过度磷酸化的微管相关蛋白Tau构成了其主要成分。Lewis等建立了Tau突变转基因小鼠JNPL3，该小鼠在6.5个月左右出现运动和行为障碍、脊髓出现神经纤维缠结和神经元丢失。10月龄左右，90%的模型小鼠出现严重的运动损伤[4]。
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1.3 ApoE4转基因模型
有大量研究证实ApoE4直接促进Aβ沉积。ApoE4转基因小鼠脑内tau蛋白的磷酸化水平增加，NFTs表达增加，存在大量SP，胆碱乙酰转移酶活性明显降低，6-7月龄时出现学习记忆障碍[5]。
2 多重转基因模型
研究人员发现，AD单转基因模型的病理改变及行为学异常出现较晚，不能较好的模拟出AD的病理过程。多重转基因模型能够弥补单转基因模型的不足，模拟出更多与人类AD相似的病理过程和临床特征，为AD的研究提供更完善的模型。
研究表明小鼠脑内形成Aβ沉积的最快途径是PS和APP杂交。Yao ZG等建立了APPswe/PS1DE9双转基因小鼠模型，此模型应用较广泛。该模型在4.5月时大脑皮层出现老年斑，行为障碍。2012年，Zhang QL等利用APP/PS1转基因小鼠和铝建立了一种更接近人类AD模型，该模型认知障碍和神经细胞的损失程度比野生组加铝和单独的APP/PS1转基因小鼠更明显[7]。
Oddo等利用APPswe、PS1M146V、taup3013个突变基因系建立了三重转基因AD小鼠模型，该模型的优势在于可同时模拟出SP和NFTs 两大AD病理特征。Attar证实三转基因小鼠与野生鼠相比，4月龄即可出现认知障碍[8]。
AD转基因动物模型仍存在难以重复、外源基因表达不稳定等缺点，能否将该模型与中枢胆碱能损害、自身免疫损伤等其他致病因素相结合建立AD动物模型从而规避上述不足或将成为今后研究的重点。
参考文献
[1]刘红彬，武海霞.阿尔兹海默病发病机制和动物模型研究进展[J].神经药理学报，2013，3（4）：14-22
[2]Games D,Adams D,Alessandrini R,et al.Alzheimer-type neuropathology in transgenic mice overexpressing V717F β-amyloid precursor protein[J].Nature 1995,373（6514）:523-527.
[3]蔡志友，晏勇.阿尔兹海默病转基因动物模型研究[J].重庆医学，2007，36（21）:2221-2223
[4]Lewis J,McGowan E,Rockwood J,et al.Neurofibrillary tangles, amyotrophy and progressive motor disturbance mice expressing mutant(P301L) tau protein.Nat Genet.2000,25:402-405.
[5]Raber J,Huang Y,Ashford J W.ApoE genotype accounts for the vast majority of AD risk and AD pathology [J].Neurobiol Aging,2004,25（5）：641-650.
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[7]柯行，吴铁，刘义.老年性痴呆动物模型研究进展[J].科教导刊，2013,3:159-161.
[8]赵波，张新宇，付学锋.阿尔兹海默病动物模型的研究进展[J].神经解剖学杂志，2012,28（1）:102-104.
作者简介：周妍妍（1977-），女，博士，副教授。研究方向：中医治则治法机理研究。
周佳（1990-），女，黑龙江中医药大学中医基础理论专业硕士研究生。
论文作者:周妍妍,周佳,李新新
论文发表刊物:《系统医学》2016年17期
论文发表时间:2017/2/15
标签：转基因论文; 模型论文; 小鼠论文; 动物论文; 阿尔论文; 研究进展论文; 病理论文; 《系统医学》2016年17期论文;