山东省医药工业设计院 山东济南 250013
摘要：在符合《药品生产管理质量规范（2010年修订）》要求下，介绍最终灭菌小容量注射剂工艺设计。
关键词：《药品生产管理质量规范（2010年修订）》、最终灭菌、小容量注射剂
1、引言
根据《药品生产管理质量规范（2010年修订）》附录1，无菌药品是指《中国药典》中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。本文主要介绍最终灭菌小容量注射剂工艺设计。
2、小容量注射剂车间设计实例
2018年本人曾做过一个原有厂房内改造的最终灭菌小容量注射剂车间的工艺设计，占地面积约1500平米，楼层层高6.9米。产品为普药类水针，规格为10ml/支，年生产规模900万/支。
2.1生产工艺流程
原辅料称量→溶解、定容→粗滤→除菌过滤→灌装、熔封→灭菌、检漏→干燥→灯检→印字包装→装盒→装箱→入库。
2.2生产环境空气洁净级别的要求
根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。根据《药品生产管理质量规范（2010年修订）》附录1，无菌药品的生产操作环境可参照下面表格中的示例进行选择。
注：（1）此处的高污染风险是指产品容易长菌、灌装速度慢、灌装用容器为广口瓶、容器须暴露数秒后方可密封等状况；
（2）此处的高污染风险是指产品容易长菌、配制后需等待较长时间方可灭菌或不在密闭系统中配制等状况。
根据上表，本项目洗瓶间及其辅助房间设计为D级，原辅料称量、配液、灌装、工器具清洗、暂存及其它辅助房间等设计为C级，理瓶、灭菌、灯检、包装等设计为控制区。最终灭菌小容量注射剂一般采用采用洗烘灌联动线生产，其隧道灭菌烘箱和拉丝灌封机均自带A级层流罩。洁净区域划分图如下：
2.3生产区域各工序工艺及设备选型介绍
为避免污染与交叉污染，根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用。同时应该考虑生产操作、参观等功能。
2.3.1配液
药液配制分浓配法和稀配法两种，浓配法指将全部药物用部分处方量溶剂配成溶液，加热或冷藏后经过滤转移至稀配罐，然后稀释至所需浓度的方法，此法的优点是可除去溶解度小的一些杂质。稀配法指将全部药物用处放量的全部溶剂一次性加入，配制所需浓度药液的方法，此法可用于优质原料。
本项目药液配制不分设浓配和稀配，配液采取稀配法。设计时配液间与灌装间隔墙设置，实现配液与灌装之间的管道最短，药液残留最少，同时也方便管道拆卸、清洗。在配液间与灌装间之间设置窗户，操作人员配合能够比较方便、直观。本项目选用500L配液罐。配液间应考虑配液罐散热及房间排湿气等问题。
2.3.2过滤
最终灭菌小容量注射剂药液终端过滤选用0.45μm的过滤器可满足要求。由于0.22μm和0.45μm的终端过滤器在投资和运行费用方面相差不大，出于保证产品质量的目的，本项目选用0.22μm的终端过滤器。
2.3.3洗灌烘联动机组
考虑到洗瓶、烘干、灌装等工序便于参观，洗烘灌联动机组靠外走廊设计。本项目采用楚天科技工程公司生产的安瓿洗烘灌联动机组，由立式超声波洗瓶机（QCL40）、热风循环干燥机（KSZ420/20A）、安瓿灌装（AGF 4E）机组成。水针车间一般采用单班制，一班工作时间6小时，灌装宜在2-4小时内完成。洗瓶间产热、产湿，需排风。
2.3.4 称量间
称量间减量靠近配制，以缩短物料在洁净区内的传送距离。称量间内设置称量单元，减少粉尘对洁净区的污染。
2.3.5器具清洗
C级区内器具清洗间与器具存放间分开，以便待清洁器具和已清洁分开存放，避免交叉污染。清洗间应配置纯化水及注射用水，用于容器具的洗涤。器具清洗间与器具暂存间之间设置一台0.6m3双扉脉动真空灭菌柜，容器具洗涤后经灭菌后进入暂存间。器具清洗间产热、产湿，需排风。
2.3.6废弃物出口
C级区和D级区分别设立了独立的废弃物通道。在生产过程中会产生一些废弃物，如碎玻璃、内包材等，设置废弃物在通道可以避免交叉污染。
2.3.7洁净衣洗涤
GMP附录1第二十六条规定“洁净区所用工作服的清洗和处理方式应当能够保证其不携带有污染物，不会污染洁净区。应当按照相关操作规程进行工作服的清洗、灭菌，洗衣间最好单独设置。”
本项目D级区与C级区洗衣分开设置，洁净服均无灭菌要求。
2.3.8检漏和灭菌
本项目选用一台安瓿瓶真空检漏灭菌柜，对小容量注射剂进行高温灭菌、检漏、清洗处理。灭菌岗位产湿、产热量较大，需考虑通风、排湿来改善工作环境。
3、结语
本文从工艺流程设计、车间工艺平面布置和设备选型来探讨最终灭菌小容量注射剂车间的设计，欢迎大家进行交流。
参考文献：
【1】国家食品药品监督管理局《药品生产质量管理规范（2010版）》及附录
【2】陈功平.最终灭菌与非最终灭菌小容量注射剂工艺设计的探讨。医药工程设计杂质，2002，23（5）：26-29
【3】裴晋平，注射水针生产车间的工艺设计。化工设计，2008，18（5）：16-19
【4】江帆，水针车间的工艺设计。广东化工，2006年第8期：95-97
论文作者:郑延鹏, 王福禄
论文发表刊物:《工程管理前沿》2019年第14期
论文发表时间:2019/9/10
标签：注射剂论文; 洁净论文; 容量论文; 工艺论文; 器具论文; 药液论文; 药品论文; 《工程管理前沿》2019年第14期论文;