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【关键词】MMP-9 TIMP-1 血管重构
中图分类号：R543.3文献标识码：A
在正常的动脉血管壁上细胞外基质处于相对稳定，基质金属蛋白酶及其抑制剂动态调节着细胞外基质的合成与降解，因各种原因造成其合成与降解失衡，细胞外基质出现质和量的改变，参与血管重构的改变。而血管重构是目前心血管疾病的研究热点之一，在此就基质金属蛋白酶-9及其抑制剂在血管重构中的作用综述如下：
1概述
1.1基质金属蛋白酶
基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMPs)是1962年Gross和 Lapiere[1] 在研究蝌蚪尾巴自动吸收机制时首先发现的，1974年首次从人的中性粒细胞中提纯，目前已发现26种MMPs。根据其结构和底物的特异性，将其分为五类：胶原酶（MMP-1、MMP-4、MMP-8、MMP-13）、明胶酶（MMP-2、MMP-9）、间质溶解素（MMP-3、MMP-10）、膜型MMPs（MMP-14、MMP-15、MMP-16）和其他，如基质溶解素（MMP-7、MMP-26）、金属弹力蛋白酶（MMP-12）等
1.2基质金属蛋白酶-9（MMP-9）
MMP-9又称明胶酶-B，是MMPs家族中分子量最大的酶，分子量为92000D，属分泌型MMPs，可由中性粒细胞、血管平滑肌细胞、内皮细胞、心肌细胞等分泌，其水解底物有变性胶原、弹性蛋白、Ⅳ型胶原、V、VII、X和XIV胶原、层粘连蛋白和粘结蛋白等。
1.3组织金属蛋白酶抑制剂
组织金属蛋白酶抑制剂(TIMPs)是MMPs的天然抑制剂，是一组活性糖蛋白，由结缔组织、巨噬细胞、内皮细胞、平滑肌细胞等产生，目前有4种：TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3、TIMP-4，主要是抑制MMPs的活性，维持细胞外基质合成和降解的平衡，同时在促进细胞生长、刺激血管生成等方面有一定作用。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆每种TIMPs可与几种MMPs结合形成1：1的复合物，如4种TIMPs均可与MMP-1、MMP-3结合，同时TIMPs对MMPs抑制作用的选择又有一定的特异性：如TIMP-1可与活化的MMP-9及MMP-9的前体特异性结合，TIMP-2则与MMP-2发生特异性结合。
2作用机制
2.1血管重构（Vascular remodeling，VR）是Baumbach等在研究慢性高血压的脑动脉的结构时首次提出的，随着研究的深入，认识到它是一个动态过程，是血管容积、组成成分、弹性等血管结构和功能的改变。
血管重构是心血管疾病中独立危险因素，可以影响几乎所有的组织器官，是多因素协同作用的结果：有肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性增加、交感兴奋亢进等；血管壁的多种成分均参与，包括：（1）血管内皮细胞受剪切力变化的影响诱发多种因子如血小板源性生长因子( PDGF)等，（2）平滑肌细胞由血管中膜向内膜的迁移及其转型，（3）细胞外基质（ECM）合成、降解及重新排列，（4）多种因子如一氧化碳（NO）、内皮素1等的参与。细胞外基质合成与降解失衡是血管重构的重要部分，而基质金属蛋白酶及其抑制剂是调节细胞外基质的重要酶系。
2.2 MMP-9、TIMP-1与高血压血管重构
高血压血管重构的重要特征是细胞外基质的合成和降解失衡：Ⅰ、Ⅲ型胶原增多，胶原与弹性蛋白比例失衡，非胶原类糖蛋白表达异常等，与此密切相关的酶系MMPs与TIMPs。
2.3 MMP-9、TIMP-1与动脉粥样硬化（AS）的血管重构
动脉粥样硬化是多种心血管疾病的病理基础，可造成血管的僵硬度增加及管腔的狭窄，是血管细胞外基质重构的过程，故基质金属蛋白酶与之密切相关。
Galis[2]等在研究人类动脉硬化时证实泡沫细胞和巨噬细胞聚集区的MMP-9的表达增高。MMP-9在斑块的稳定性上起重要作用，斑块的稳定性主要由斑块纤维帽的厚度决定，MMP-9可降解弹性蛋白、胶原纤维，使纤维帽变脆、变薄、易于破裂，继发血栓形成和机化,诱发急性冠脉综合征产生。正常的血管平滑肌细胞在基底膜的包绕下位于中膜层，血管损伤后活化的MMP-9增多，降解细胞外基质，使平滑肌细胞穿过基底膜、内膜弹力纤维等向内膜迁移并增殖，分泌大量的胶原、MMPs。最后高表达的MMP-9还可通过降解细胞外基质，破坏基质与细胞间的相互作用，诱发平滑肌细胞发生凋亡。以上研究表明MMP-9在AS血管壁基质重构中起重要作用。
2.4MMP-9、TIMP-1与动脉瘤血管重构
动脉瘤是典型的扩张性重构，可引起自发性出血。血管壁的弹力纤维和胶原是维持血管形态和弹性的重要组织，MMP-9可引起管壁基质合成及降解异常、胶原蛋白和弹性蛋白的分裂、破坏管壁的完整性，参与动脉瘤的形成和进展。有研究显示脑动脉瘤患者其动脉瘤壁的MMP-9及TIMP-1均明显高于动脉瘤患者和非动脉疾病对照组的颞浅动脉，提示局部MMP-9水平的上调参与了脑动脉瘤的形成。
2.5 MMP-9、TIMP-1与慢性肾衰竭血管重构
慢性肾衰竭时，肾小球滤过率减低，体内毒素堆积，对血管内皮造成损伤[26]，形成炎性反应，刺激细胞因子（如TNF-α）、粘附因子和触发NF-κB激活，继而上调MMP-9、TIMP-1合成。MMP-9具有降解弹性蛋白的能力，可以降解Ⅳ型胶原（内皮基底膜主要成分），使血管壁的弹力板破坏，促进血管平滑肌细胞向内皮下迁徙，导致血管内膜增生和管腔狭窄，弹性蛋白降解后产生弹性蛋白多肽，刺激基质糖蛋白和纤连蛋白的合成，增加血管壁内细胞外基质，最终导致血管重构。有研究显示，MMP-9还可以使血管外膜成纤维细胞迁徙[27]。MMP-9能够促使弹性组织解离对于细胞迁徙穿过弹力膜是至关重要的，故MMP-9的高表达在慢性肾脏病血管重构中起举足轻重的作用。
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细胞外基质是维持血管壁完整性的重要组织，其合成与降解失衡是血管重构的物质基础，而血管重构是高血压、动脉粥样硬化、动脉瘤、再狭窄、慢性肾脏病心血管损害等多种心血管疾病发生发展的基础。MMP-9及TIMP-1是调节细胞外基质、参与血管重构的重要酶，故深入认识MMP-9及TIMP-1的作用，对逆转血管重构、治疗多种心血管疾病有重要作用。但如何正确的监测MMP-9的水平、使用多大的TIMP-1剂量以达到逆转血管重构等问题需更深入了研究。
参考文献
[1]G illian M,H ideak iN.Progress in matrixmetalloproteinase research [J].Mo lecularA spects ofM ed icin e,2008,29(5):290-308.
[2]Yamashita A,Noma T,Nakazawa A,et al.Enhanced expression of matrix metalloproteinase-9 in abdominal aortic aneurysms[J].World J Surq,2001 Mar;25(3):259-65.
论文作者:李慧君1 白亚玲2 徐金升2
论文发表刊物:《中国耳鼻咽喉头颈外科》2015年5月第5期供稿
论文发表时间:2015/7/16
标签：血管论文; 基质论文; 细胞论文; 重构论文; 蛋白论文; 动脉瘤论文; 蛋白酶论文; 《中国耳鼻咽喉头颈外科》2015年5月第5期供稿论文;