于贤勇[1]2001年在《含有γ-内酯骨架天然产物的不对称合成研究》文中研究表明含手性γ-内酯骨架的天然产物是一类重要的天然产物，它们不但包括了一系列具有生理活性的化合物，诸如生物碱、大环抗生素、木分酚素内酯、信息素、抗白血病药、抗真菌药和具有芳香味道的化合物，而且还可用来进一步合成其它重要的天然产物和药物，这些化合物有着生理、药理、生化和临床上的应用意义和潜在的应用价值。此外，由于γ-内酯骨架可产生多个手性中心，所以对于它们的合成研究也侧重于不对称合成，近年来已引起人们的广泛兴趣。本论文的研究目的在于：继续我们实验室以前的工作，发展一种方便、灵活的多取代γ-内酯不对称合成方法，完成一些具有γ-内酯骨架重要化合物的不对称合成。此外，本论文也对苹果酰亚胺I和格氏试剂加成反应的区域选择性成因作一些理论研究。本论文取得的主要结果如下：首先，研究了苹果酰亚胺I的格氏加成产物Ⅱ开环还原为Ⅲ的反应性，发现只有在NaBH4/MeOH or EtOH条件下，反应才能够得以进行，收率为80～85％，遗憾的是硼氢化钠还原几乎没有立体选择性(对于不同的烷基，anti：syn为50：50～41：59) 。其次，从苹果酰亚胺I出发，通过与含有不同烷基的格氏试剂加成、还原，得到一对差向异构体混合物Ⅲ，后者在盐酸存在下环化得到的容易分离内酯Ⅳ和V。然后Ⅳ和V分别在10％Pd／C和H2作用下去保护，完成了一系列关键的中间体(3S．4S)-3-羟基-4-烷基-γ-内酯Ⅵ和(3S．4R)-3-羟基-4-烷基-γ-内酯Ⅶ的合成。从这些关键中间体出发，我们合成了Ⅷ，从而完成了天然产物trans-whisky，lactone Ⅸ 形式上的全合成和化合物(+)-Blastmycinolactol X、(+)-NFX-2 Ⅺ 和(-)-Blastmycinone Ⅻ 的全合成。最后，我们对格氏试剂与苹果酰亚胺加成反应的区域选择性成因作了一些理论研究，在PM3计算的基础上对实验现象提出初步的解释。 ＼＼一。n；，。nBnO Ort、HO．。；＼ HO R、xx x－rl＼ ”·、f／＊o＼M／”／——、NH8rH（／二O IRx W。H An Bn OH Ill Ill IV 。一HO urt八二n、＼／＝口l aanLAs口 ＿Mtw＿N Rx”OnMN＿／＿／”x～e ’””a’”“K”n un’”V VVIVllth ．Hq 尸u－n no D””－”FBuCOOt 3u－n 人H oL＞二OIL二n．（／二O BUx W。’”～W－ ’／ twwffe’”W IXXXIXll
陶成[2]2018年在《天然产物Aplykurodinone-1和Carpedilactones A-G的合成研究》文中研究表明本论文主要包括了天然产物aplykurodinone-1和carpedilactones A-G的合成研究。论文分为以下两个部分:第一部分天然产物aplykurodinone-1的合成研究Aplykurodinone-1属于高度降解的海洋甾体,其复杂的叁环结构包含一个独特的顺式-六氢茚满结构,一个扭曲的五元内酯结构,以及一个不饱和长链;而且6个连续的手心中心(其中1个是全碳季碳中心)拥挤地分布在这个扭曲的叁环结构中,这种高度集中的立体化学复杂性使得对aplykurodinone-1的合成充满挑战,这也吸引我们尝试发展一条更加汇聚且高效的策略实现对aplykurodinone-1的合成。我们从已知化合物1-185出发,以8步20%的总收率完成了高级中间体1-35的合成,进而高效地完成了天然产物aplykurodinone-1的形式合成,这也是目前对化合物(±)-1-35最高总收率的合成。合成过程中,我们通过一个新颖独特的一锅法分子内oxa-Pauson-Khand/脱硅反应高效地构建了aplykurodinone-1的叁环骨架,通过Michael反应同时引入C7和C8位手性中心,在后期采用定向氢化等方法合理地构建C3和C4位手性中心,合成路线具有很好的立体选择性,也体现了原子经济性,并且很好地拓展了oxa-Pauson-Khand反应的应用范围。此外,我们在完成形式合成的基础上,进行了对aplykurodinone-1的不对称合成研究,但目前还没有得到令人满意的结果。第二部分天然产物carpedilactones A-G的合成研究Carpedilactones A-G属于倍半萜内酯二聚体,它们对于人类白血病细胞和人类恶性肿瘤细胞具有很好的细胞毒性。结构方面,carpedilactones A-G含有7个环,10-12个手性中心,其多环的复杂结构使得对于这类分子的全合成极具挑战,目前还没有关于carpedilactones A-G的合成报道。从生源上它们可以看作是由愈创木内酯单体和桉烷内酯单体通过Diels–Alder反应二聚而成。我们希望参照生源假说,首先探索carpedilactones A-G的两个单体的高效合成,然后尝试通过Diels–Alder反应进行二聚完成对这7个结构复杂的倍半萜内酯二聚体的合成。我们目前已经完成了(1)愈创木内酯单体2-91的合成;(2)桉烷内酯单体6/6/5叁环骨架2-145的合成以及桉烷内酯类天然产物atractylenolide II的高效全合成。我们从已知化合物2-105出发,完成了愈创木内酯单体2-91的合成。合成过程中,我们通过对光化重排反应进行条件优化,顺利得到所需的5/7并环结构,通过立体选择性的氢化手段高效地构建了C7’位手性中心。我们从廉价原料1,3-环己二酮出发,以7步13%的总收率完成了桉烷内酯单体6/6/5叁环骨架2-145的合成。合成过程中,我们通过关键的oxa-Pauson-Khand反应快速得到叁环化合物2-131,采用Ni(acac)_2催化的Michael反应顺利引入了C10位季碳。同时,为确定化合物2-145的相对构型,我们通过衍生化实验,进而完成了桉烷内酯类天然产物atractylenolide II的高效全合成(8步,总收率11%)。合成路线很好地体现了步骤经济性和原子经济性,而且没有用到任何保护基,这也是目前对于atractylenolide II最短路线的全合成,也为桉烷内酯家族天然产物的全合成研究提供了新的策略与思路。在后续的研究中,我们希望对2-145进行官能团修饰,完成桉烷内酯单体2-4、2-6和2-7的合成,然后通过Diels-Alder反应实现两个单体的二聚,探索carpedilactones A-G全合成。
赵倩[3]2017年在《基于安息香缩合的两种合成策略构建类药骨架γ-内酯》文中进行了进一步梳理目的:由安息香缩合得到的产物具有一个立体中心,可作为许多有用反应的中间体。课题拟基于安息香缩合和两种催化体系,氮杂环卡宾催化体系和氮杂环卡宾-仲胺催化体系,设计两种合成策略,通过串联反应顺利地实现类药骨架γ-内酯的合成。方法:1.合成策略一是通过氮杂环卡宾串联催化,经HOMO及LUMO活化模式,合成具有类药骨架γ-内酯的化合物,并用~1H-NMR、~(13)C-NMR、HRMS、X-ray单晶衍射进行结构鉴定;2.合成策略二通过氮杂环卡宾-仲胺串联催化,经安息香缩合,Michael半缩醛串联得到一个半缩醛产物,该半缩醛产物经PCC氧化可进一步衍生成含手性γ-内酯骨架的化合物,并用~1H-NMR、~(13)C-NMR、HRMS、X-ray单晶衍射进行结构鉴定。结果:合成策略一共得到21个化合物,其中有20个化合物含有类药骨架γ-内酯;合成策略二共得到48个化合物,均成功引入了叁氟甲基,其中有43个化合物通过不对称催化实现了类药骨架γ-内酯的合成,且均是未见报道的化合物,每个化合物的结构也都由HRMS、~1H-NMR、~(13)C-NMR验证确定。结论:实验丰富了氮杂环卡宾和仲胺催化剂在构建天然类药骨架方面的应用,通过设计串联催化体系或者将两种催化剂结合,在完善类药骨架合成方法的同时,也更容易找到两类催化体系研究的创新点,对新药或先导化合物的寻找具有积极的意义。
吴广畏[4]2014年在《叁株不同海洋生境来源真菌次级代谢产物及生物活性研究》文中研究说明存在于不同小的生态环境中的微生物，由于其生存环境的差异性、物种竞争性以及物种自身受环境的影响而不断进化，使得同属或者同种之间的微生物的基因表达会产生稳定的差异，而这种稳定的差异在脱离生存环境后可能在很长的时期内还会保持表达。因此，不同生境来源的微生物，在实验室条件下这种稳定的、差异性的表达，其结果可以产生结构多样性的次级代谢产物，为人类发现新型药物先导化合物奠定了资源基础。本课题组通过菌株多级串联筛选技术已构建成不同海洋环境来源菌株资源库，本文建立在该菌株资源库的基础上，选取了3株生存环境迥异的海洋来源真菌，开展了系统的次级代谢产物、生物合成以及生物活性研究。从以下具体内容开展研究：运用OSMAC策略优化培养条件；单体化合物的分离、化合物的化学结构鉴定以及立体化学研究；新结构的生物合成研究；单体化合物活性初步评价，高活性化合物的构效关系探讨，分子作用靶点的确定以及分子对接试验。首先采用OSMAC策略对目标菌株进行发酵条件的优化。实验表明壳青霉Penicillium crustosum PRB-2对培养体系敏感，在39种培养条件中确定了最优的规模发酵条件。球孢枝孢菌Cladosporium sphaerospermum2005-01-E3在大米培养基和豆粉培养基中的代谢产物差别明显。利用常规色谱、MPLC、HPLC、手性HPLC等分离技术从红树林根际环境来源杂色曲霉A. versicolor pjx-9发酵产物中分离得到27个单体化合物（1-27）；从南极深海来源真菌壳青霉P. crustosum PRB-2中分离得到36个单体化合物（28-63）；从太平洋深海来源真菌球孢枝孢菌C. sphaerospermum2005-01-E3中分离得到7个单体化合物（64-70）；共分离得到70个单体成分。运用波谱技术、X-ray单晶衍射技术、ECD技术（比较ECD和ECD计算）、化学转化沟通、mosher′s法、marfey实验、质谱以及物理性质等鉴定技术阐明了全部70个单体化合物的结构，结构类型包括二聚xanthone类结构15个（1-15），蒽醌类4个（16-19），甾醇类2个（22-23），含clavatol类的结构16个（28-43），生物碱类20个（20-21，24-25，55-70），苯衍生物以及其他类13个（26-27，44-54）。其中发现新化合物33个，包括13个由多种单体和2-2′、罕见的2-4′和4-4′等不同连接方式组合构建的、新颖且具有复杂立体化学的二聚xanthone类结构（1-12，15）；2个含有新颖的、高度氧化的3,3a,9,9a-tetrahydro-1H-furo[3,4-b]chromen-1-one碳骨架结构（28，29）；2个含有互变特性6a-hydroxy-6,6a,12,12a-tetrahydro-5H-benzo[a]xanthen-5-one新骨架化合物（42，43）；5个具有monoclavatol α-furanone新结构类型的化合物（31-34，36）；2个具有monoclavatol α-pyranone新结构类型的化合物（38，39）；1个新的环氧开环的苯二氮卓类结构（55）；一类新颖的、结构互变的且含有未见报道的6(3)-enamino-8,10-dihydroxy或6(3)-enamino-7(8)-en-10-ol侧链的tetramic acid类衍生物（64-67，69-70）以及1个生物合成相关产物（68）；此外还发现3个新天然产物（14，44-45）。首次运用X-ray单晶衍射技术、ECD电子圆二色谱等多种技术解决了二聚xanthone类结构（1-15）中存在的具有挑战性的绝对构型问题；运用X-ray单晶衍射技术、ECD电子圆二色谱法以及物理性质确定了新骨架penilactones A和B（28，29）具有正相反绝对构型以及monoclavatol α-furanone类（30-36）的绝对构型；正在采用HPLC-ECD实验以及ECD计算等技术确定立体结构互变的、新颖骨架42的绝对构型；利用丙叉化实验，Mosher’s法以及耦合常数确定了新颖的tetramic acid类产物64-67，69-70的相对构型和绝对构型，并阐明了互变作用机制；采用Marfey实验确定了68中氨基酸的构型。生物合成研究方面，采用13C同位素饲喂实验证实了新骨架penilactone A（28）和生物合成相关产物35是由混源的PKS和TCA循环途径产生，代表了一类自然界中非常少见的以这两种混源途径产生的化合物；38则证实是由PKS途径产生。通过考察产物产生时间顺序、发酵液pH变化、化合物稳定等实验表明化合物13在发酵初期可能转化成了酸稳定的Secalonic acid D（SAD，14），而SAD在整个发酵过程中很可能稳定的存在。生物活性方面，采用MTT法和SRB法对单体化合物进行活性初步评价，化合物2，5，6，8，9，12-14对7株肿瘤细胞株显示出显着的、广谱的增殖抑制活性，IC50在0.4-10μM之间，并初步探讨了这类结构的构效关系。其中阻转异构体8和9对肿瘤细胞株表现出选择增殖抑制活性，化合物8对胃癌细胞株MGC803的增殖抑制活性最好（IC50为4.6μM），对正常人胚肾细胞HEK293的IC50大于50μM。DNA Topo I松弛活性实验证实拓扑异构酶I（Topo I）是高活性化合物2，8，9的活性作用靶点之一，且阻转异构体8的Topo I抑制活性强于9。化合物8的抗肿瘤活性作用机制在进行中。此外，化合物42和43表现出对胃癌细胞株MGC803以及HL-60中等细胞毒活性。化合物66显示出了中等的抗AH1N1病毒的活性。本文阐明了3株海洋来源真菌中70个次级代谢产物的化学结构，其中新化合物33个和新天然产物3个；发现一类结构多样、抗肿瘤活性显着、结构新颖的二聚xanthone类化合物，2类新骨架结构（新骨架28被NPR评为“热点化合物”）和一类新颖的tetramic acid类衍生物，并采用多种技术手段确定了这些结构新颖化合物的绝对构型。根据二聚xanthone结构的产生的时间和模拟pH实验初步讨论了这类结构的生物合成过程；13C同位素实验证实了新骨架化合物28以及生物合成前体物的生物合成途径。生物活性评价证实了二聚xanthone类结构是一类新的具有显着增殖抑制活性的化合物，拓扑异构酶I（Topo I）是这类结构的分子作用靶点之一，为设计新的Topo I抑制剂提供了结构模板。同时为研究不同生境下的真菌次级代谢产物提供了结构支撑。
刘蕊[5]2014年在《NHC催化下吡喃、吡啶、吡唑骨架的串联构建》文中研究说明本论文包括以下五部分:第一部分:综述近年来N-杂环卡宾在有机催化反应领域中的研究进展,以及本论文的选题依据、意义和创新点。第二部分:介绍了在N-杂环卡宾催化氧化下,通过串联反应,合成螺吲哚吡喃酮衍生物的方法,并在不对称合成方面做了初步研究。第叁部分:介绍了在N-杂环卡宾催化氧化下,串联合成了一系列稠合吡啶酮化合物。该方法反应条件温和,操作简便。第四部分:介绍了研究吡唑啉酮的意义及研究现状,在此基础上提出了N-杂环卡宾催化氧化条件下合成了目标化合物。第五部分:介绍了NHC催化酯类化合物的研究现状,并提出了N-杂环卡宾催化α,β-不饱和酯合成了二氢吡喃酮类化合物的方案。所有的化合物都经过红外光谱、核磁共振氢谱和高分辨质谱表征,部分化合物结构经过核磁共振碳谱确证,对本论文的研究内容提出了可能的反应机理。
郭豪[6]2015年在《氮杂环卡宾催化C-X键形成研究》文中研究指明有机硫化物、γ,γ-二取代丁烯酸内酯及酰胺是很重要的化合物,广泛存在于天然产物、医药及生物体内,在药物化学和生物化学领域有着广泛的应用。C-S、C-C、C-N键的形成反应是合成这几类化合物的基本反应。氮杂环卡宾(NHCs)作为有机小分子催化剂在近二十多年以来得到了飞速的发展,催化了一系列经典的反应。同时随着研究的深入,NHC催化的反应类型也在不断的拓宽。本论文主要是基于氮杂环卡宾催化C-S、C-C、C-N键的形成,分别催化合成了硫代烯醛、酰胺和γ,γ-二取代丁烯酸内酯这几类化合物,主要内容包括以下叁个部分。1.氮杂环卡宾催化卤代烯醛与硫醇的偶联反应构筑C-S键。通过对反应条件的优化,在5 mol%IMes催化,1.6倍当量的碳酸钾为碱,二氯甲烷作溶剂的条件下,卤代烯醛与各种硫醇反应,以53-90%的产率共合成了20种目标化合物,选择性大于20:1,产物以顺式为主,其中有19种化合物是新化合物。最后我们提出了NHC催化卤代烯醛与硫醇偶联反应的机理,并通过核磁捕捉到一个中间体,在最优条件下可以完全转化为目标产物,进一步验证实验的机理。2.NHC催化γ-取代丁烯酸内酯的直接Vinylogous Michael反应构筑C-C键。在5-20 mol%IPr(3,5-bis(2,6-diisopropylphenyl)imidazol-ylidene)催化下,室温下在二氯甲烷中反应,以38-99%产率和较高的非对应选择性(最高可达99:1)合成了30种γ,γ-二取代的丁烯酸内酯化合物,产物结构构型以反式(anti)构型为主。该反应为构建丁烯酸内酯骨架提供了一种有效的方法。最后,我们提出了一种机理,认为NHC在该反应中作为一个Br?nsted碱,首先NHC通过氢键活化与β,γ-不饱和丁烯酸内酯,然后再通过Michael加成得到目标产物。3.氮杂环卡宾催化乙烯酯与芳香胺的酰胺化反应构筑C-N键。在5 mol%IMes催化下,60 oC件下在甲苯中反应,以51-100%的产率共合成28种酰胺类化合物。同时我们提出了两种可能的反应机理,并对这两种可能的机理进行的核磁研究。另外,该反应可以放大反应,达到了6.8g级规模,而且产率可以保持不变,具有工业应用的前景。综上所述,基于氮杂环卡宾作为一种有机小分子催化剂,本论文发展了合成C-S键、γ,γ-二取代丁烯酸内酯和酰胺的高效方法,这些方法具有反应条件温和、效率高和原子经济等特点,拓宽了氮杂环卡宾应用的范围。
杨四[7]2018年在《新型γ-丁内酯化合物的化学合成及初步抗炎活性研究》文中研究表明目的:自然界中出现的很多天然产物的基本核心骨架都包含有γ-内酯环,含有γ-丁内酯环的化合物通常会表现出广泛的多样的生物活性。本研究的目的旨在设计系列失活的烯烃即化合物2a~2x(α,β-不饱和烯酮),合成多个核心骨架为γ-内酯环的化合物,并初步检测其抗炎活性。方法:基于前期实验室在卤代内酯化方面的研究,此次研究设计系列失活的烯烃即化合物2a~2x(α,β-不饱和烯酮),通过对化合物2a~2x卤代内酯化,共获得28个新型γ-丁内酯衍生物;γ-丁内酯衍生物的抗炎活性通过对降低RAW 264.7细胞内ROS和NO水平来检测。结果:1.合成了24个新型化合物2a~2x(α,β-不饱和烯酮),28个新型γ-丁内酯衍生,新化合物共计52个,且结构都经过~1H-NMR、~(13)C-NMR进行结构确认;不活泼的烯烃(α,β-不饱和烯酮)也可以进行溴内酯化反应得到γ-内酯环且收率极高。2.活性检测结果:(1)目标化合物3h能够显着性降低RAW 264.7细胞内ROS水平;(2)目标化合物3h、能够显着性降低RAW 264.7细胞内NO水平,3y-1的剂量达到20?M能降低RAW 264.7细胞内NO水平,ent-3h对两项检测均无明显作用;结论:实验证明该类γ-丁内酯环的化合物结构新颖,合成方法简单,收率高,抗炎活性好。同时也证明,不活泼的烯烃(α,β-不饱和烯酮)也可以进行溴代内酯化成环。化合物3h可以作为潜在的有效的抗炎剂。24个全新化合物2a~2x及28个新型γ-丁内酯衍生物结构都经过~1H-NMR、~(13)C-NMR及HRMS的确认。
孙宝旻[8]2017年在《N-杂环卡宾催化下δ-内酰胺、螺吲哚四氢吡喃-2-酮及萘并二氢吡喃酮的串联合成》文中指出N-杂环卡宾作为化学反应的催化剂,在有机催化反应中扮演着重要的角色,它们不仅可以作为亲核试剂参与反应,也可以作为路易斯碱和布朗斯特碱参与有机催化反应。目前,N-杂环卡宾催化剂仍然是有机催化反应中的研究热点之一。N-杂环卡宾催化剂手性骨架的引入,可以很方便地不对称合成不同骨架的化合物。本论文主要围绕N-杂环卡宾催化下δ-内酰胺骨架、螺吲哚四氢吡喃-2-酮骨架及萘并二氢吡喃酮骨架的串联合成等课题进行展开。研究工作包括以下四个部分。第一部分:介绍了N-杂环卡宾的发现、结构的确认、参与催化反应的性质和类型,以及近年来N-杂环卡宾的发展历史。最后介绍了该论文的创新点。第二部分:介绍了手性卡宾催化酰腙与α-溴代-α,β-不饱和醛的反应,不对称地合成δ-内酰胺骨架衍生物。这种方法具有高产率、高对映选择性、原料易得、反应条件温和等特点。第叁部分:介绍N-杂环卡宾催化溴代烯醛与氧化吲哚非对映选择性构建螺吲哚四氢吡喃-2-酮骨架。这种方法具有原料易得、非对映选择性高、产率较好等优点。进一步发展了螺吲哚四氢吡喃-2-酮的合成途径。第四部分:介绍N-杂环卡宾催化溴代烯醛与β-四氢萘满酮来不对称构建萘并二氢吡喃酮骨架。这种方法具有简便易得的原料、产率很好和对映选择性很高等优点。
翟明明[9]2016年在《两种特色共生菌次生代谢产物研究》文中提出大葱(Allium fistulosum)为多年生植物,味辛辣,在亚洲地区作为一种重要的香料和蔬菜被广泛使用,目前并未见该植物内生真菌次生代谢产物研究的报道。本课题组从大葱中分离得到6株内生真菌,通过优化发酵条件和运用薄层层析的方法筛选出一株篮状菌属真菌Talaromyces pinophilus AF-02作为目标菌株。鉴于篮状菌属真菌在工农业生产中有重要用途,且很少见有T.pinophilus次生代谢产物研究报道,本论文对其进行了系统研究,通过柱层析、薄层层析、高效液相色谱等方法分离纯化得到16个化合物,综合运用现代波谱技术(NMR、UV、IR、HR-ESI-MS、CD)和X-ray单晶衍射等方法鉴定了这些化合物的结构,包括4个苯酞类(Tp-1–Tp-4)、6个苯的衍生物(Tp-5–Tp-10)、2个长链二羧酸(Tp-11和Tp-12)、一个内酯类(Tp-13)和3个环二肽类(Tp-14–Tp-16)。其中4个新化合物,Tp-1–Tp-3为3个新骨架苯酞类衍生物,Tp-11为新长链二羧酸类化合物。同动植物体内微生物一样,土壤微生物也可以产生丰富的结构新颖、活性多样次生代谢物。对于兰州地区黄河沿岸土壤微生物的研究还未见报道,因此本课题组从该地区一个土壤样品中分离得到7株真菌,筛选出一株优良菌株——粉红粘帚菌(Clonostachys rosea YRS-06)。粉红粘帚菌是一种土壤中常见腐生菌,亦可作为生物防治剂使用。然而,其次生代谢产物并没有引起化学家们的广泛关注,故本课题组对其进行了系统研究,共分离得到15个化合物,包括6个木霉菌醇类(Cr-1–Cr-6)、3个苯的衍生物(Cr-7–Cr-9)、2个甾体类(Cr-10和Cr-11)、一个多元醇(Cr-12)和3个糖类化合物(Cr-13–Cr-15),其中Cr-1–Cr-3为3个新的含有γ-吡喃酮环的笼状刚性骨架木霉菌醇类化合物。本课题对得到的31个化合物进行了抑制6种革兰氏阳性菌(巨大芽孢杆菌、枯草芽孢杆菌、产气荚膜杆菌、四联球菌和一种耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)和阴性菌(大肠杆菌)的活性研究,化合物Tp-1–Tp-3、Tp-5、Cr-2–Cr-5、Cr-14和Cr-15表现的活性强于常用抗生素左旋氧氟沙星、红霉素和氨苄青霉素等。综上所述,本论文从菌种分离筛选、次生代谢产物纯化表征和生物活性测试等方面对两株共生真菌进行了系统研究,得到了31个不同结构类型次生代谢产物,该结果丰富了天然产物数据库,对于微生物资源的合理开发利用具有一定意义。本论文还对篮状菌属真菌次生代谢产物结构和活性研究进行了综述,该结果对本属真菌次生代谢产物研究有良好的参考价值。
李忠洲[10]2016年在《奥托肉豆蔻脂素类化合物分子的设计、合成及其构效关系研究》文中指出以依托泊苷为代表的半合成鬼臼毒素是临床上重要的抗癌药物。它们对小细胞肺癌、睾丸癌、急性白血病以及恶性淋巴肿瘤等多种癌症均具有较好的疗效,但也存在毒性大、水溶性差、耐药性等问题。另一方面,鬼臼毒素这一天然生药资源日益减少,难以廉价获得,其全合成难度又较大,较难实现产业化。因此有必要扩大对鬼臼毒素的结构修饰、立体构型和构效关系研究范围,筛选和寻找具有更高活性、低毒副作用的抗癌药物。为此,本文展开了以下研究：1)在奥托肉豆蔻脂素化合物的骨架上,参考了鬼臼毒素的构效关系研究结果,用结构拼接的策略,设计了具有反式稠合的γ内酯和4-位羟基,同时保留其结构中的(1,2)-反式构型的化合物7a。并以其作为先导化合物,进一步根据药物组合和生物电子等排原理设计了各种C-4位修饰的新颖奥托肉豆蔻脂素酯、酰胺和胺类化合物作为初步的目标化合物。2)以易得的胡椒醛作为原料,经1,3-丙二硫醇的醛基保护,与2(5H)-呋喃酮的迈克尔加成,和另一分子胡椒醛的亲核加成,分子内傅克环化反应,脱保护和还原等6步反应的路线,以21%的总收率合成得到先导化合物7a。进一步,分别经酯化、迭氮化、还原、酰化和取代等反应得到了47个目标新化合物。应用1HNMR和X-单晶衍射结构解析等手段确定了奥托肉豆蔻脂素酯类化合物具有r-1,反1-2,反-3,反-4式构型；奥托肉豆蔻脂素胺类和酰胺类化合物具有r-1,反-2,反-3,顺-4式构型。3)所有目标化合物测定了对非小细胞肺癌细胞株A549和白血病癌细胞株HL60细胞增殖的抑制率。结果表明：酯类化合物8at；酰胺类化合物llak、llal、llap和llaq；胺类化合物12aa.12ab和12ae对A549和HL60细胞显示出高的抑制活性,与参照物的依托泊苷抑制活性大致相当。其中一些初筛效果较好的化合物被进一步评价了其体外抗肿瘤细胞活性。在HL60和A549的基础上,增选了人胃癌细胞株SGC7901、人乳腺癌细胞株MCF7、人结肠癌细胞株HCT116作为测试癌细胞株和作为比较的正常细胞HaCat,并测定了其IC50。值得注意的是：化合物12ae对HL60(IC50=1.06μM,SGC7901(IC50=4.16μM),MCF7(IC50 =2.25μM),HCT116(IC50=1.65μM)和A549(IC50.2.32μM)等肿瘤细胞都表现出显着的抑制效果,达到了与阳性对照药物依托泊苷相当的效果；但对正常细胞HaCat的毒性小于依托泊苷。其体内抗肿瘤实验结果表明对A549细胞有一定的抑制作用。阳性对照物依托泊苷给药后老鼠的体重下降了16.75%,但化合物12ae无论低剂量组(20mg/kg)还是高剂量组(40mg/kg)都未使老鼠的体重出现明显变化,即未显示出明显的毒性。化合物12ae的A549细胞克隆实验表明,其浓度达3 gM时,几乎可完全抑制A549癌细胞的增殖；而细胞周期实验、细胞凋亡实验和蛋白质印记实验都表明,其可有效阻滞A549细胞周期于G2/M期,但10μM的浓度也不能明显观察到A549细胞凋亡。这意味该类化合物的抗肿瘤机制可能不同于鬼臼毒素和依托泊苷为代表的半合成鬼臼毒素,而是通过阻滞肿瘤细胞周期于G2/M期,从而达到抑制细胞增殖的作用。4)以化合物12ae作为代表,开展了其消旋顺式异构体12be和4个手性异构体12ael,12ae2,12bel和12be2的合成工作。4个合成得到的目标手性化合物的ee值均>97%。利用含硫中间体4be1的重原子效应,成功地完成了对其X-单晶的结构解析,确定了其绝对构型为R,R,S,R,然后根据合成反应的立体化学过程和NMR等手段分别确定了各手性中间体以及其4个手性目标化合物的绝对构型。这些目标化合物测定了对A549、HCT116、MCF7、SGC7901癌细胞的体外抑制活性和对正常细胞HaCat毒性。结果表明具有和依托泊苷不同的r-1,反-2,反-3,顺-4构型的消旋化合物12ae及其手性异构体12ae1和12ae2对所测试的癌细胞株表现出很强的抑制作用。其中具有(1R,2S,3R,4R)构型的手性化合物12ae2对A549、HCT116、MCF7和SGC7901癌细胞的体外的抑制效果分别是依托泊苷的10.74、4.28、4和8倍；而对正常细胞HaCat的毒性只有依托泊苷的1/3左右。说明奥托肉豆蔻脂素化合物C环取代基的立体构型,尤其是C1和C2位的反式构型,对所测试的癌细胞的抑制作用影响很大。5)在合成奥托肉豆蔻脂素重要中间体6-溴胡椒醛时,还发现了用廉价的5,5-二甲基二溴海因作为氧化剂,使用二氯甲烷和甲醇作为溶剂,可在温和的条件下调控反应,将苄醇分别选择性氧化为苯甲醛和苯甲酸甲酯。当使用甲醇作为溶剂,苄醇和DBDMH以1：4的摩尔比时,在室温条件下反应12小时,苄醇能被一步直接以较高的收率(86%-94%)转化为相应的苯甲酸甲酯。当使用二氯甲烷作为溶剂,苄醇和DBDMH以1：1的摩尔比时,在室温条件下反应0.5小时,苄醇能以较高的收率(89%-99%)有效地被选择性氧化为苯甲醛。该方法也被成功地应用到6-溴胡椒醛的合成中。该方法具有原料成本低廉易得,反应条件温和,不使用金属和酸碱催化剂,反应易控制,选择性好,收率高等优点,适合应用推广于实验室和工业生产。本文筛选出的奥托肉豆蔻脂素化合物12ae2是一种有发展潜力的新抗肿瘤候选化合物；而且可用易得的原料和全合成手段得到,值得进一步深入研究。
参考文献：
[1]. 含有γ-内酯骨架天然产物的不对称合成研究[D]. 于贤勇. 厦门大学. 2001
[2]. 天然产物Aplykurodinone-1和Carpedilactones A-G的合成研究[D]. 陶成. 兰州大学. 2018
[3]. 基于安息香缩合的两种合成策略构建类药骨架γ-内酯[D]. 赵倩. 成都中医药大学. 2017
[4]. 叁株不同海洋生境来源真菌次级代谢产物及生物活性研究[D]. 吴广畏. 中国海洋大学. 2014
[5]. NHC催化下吡喃、吡啶、吡唑骨架的串联构建[D]. 刘蕊. 江苏师范大学. 2014
[6]. 氮杂环卡宾催化C-X键形成研究[D]. 郭豪. 石河子大学. 2015
[7]. 新型γ-丁内酯化合物的化学合成及初步抗炎活性研究[D]. 杨四. 暨南大学. 2018
[8]. N-杂环卡宾催化下δ-内酰胺、螺吲哚四氢吡喃-2-酮及萘并二氢吡喃酮的串联合成[D]. 孙宝旻. 江苏师范大学. 2017
[9]. 两种特色共生菌次生代谢产物研究[D]. 翟明明. 兰州大学. 2016
[10]. 奥托肉豆蔻脂素类化合物分子的设计、合成及其构效关系研究[D]. 李忠洲. 华东师范大学. 2016