徐 胜（武义县第一人民医院 浙江 武义 ３２１２００）
【中图分类号】Ｒ８【文献标识码】Ａ【文章编号】１６７２－３７８３（２０１５）０７－０６３３－０１【摘要】美洛西林是一种广谱抗生素，主要用于大肠埃希菌、肠杆菌属、变形杆菌等革兰氏阴性菌中敏感菌株所致的呼吸系统、泌尿系统、消化系统、生殖系统等感染。检查杂质并解析杂质结构是确保药物质量的重要步骤，ＩＣＨ（ＴｈｅＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＣｏｎｆｅｒｅｎｃｅｏｎＨａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎｏｆＴｅｃｈｎｉｃａｌＲｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓｆｏｒＲｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓｆｏｒＨｕｍａｎＵｓｅ）指南规定，原料药中含量超过０．１％的杂质必须进行结构鉴定。美洛西林酸作为合成美洛西林的原料药，其中含有的微量杂质直接影响美洛西林产品的质量。因此，美洛西林酸中微量杂质的分离与结构确认对美洛西林酸质量控制和用药安全有着重要的意义。本文通过探索影响杂质产生的因素，对美洛西林酸中的微量杂质进行分离并对其进行了结构确证。本研究为美洛西林酸生产过程中的质量控制提供了有益的数据，同时也为其他药品中微量杂质的分离和结构确认提供了有益的参考。
【关键词】美洛西林酸杂质高效液相色谱法
美洛西林（ｍｅｚｌｏｃｉｌｌｉｎ，ＭＺＬ），又名硫苯咪唑青霉素，化学名为（２Ｓ，５Ｒ， ６Ｒ）．３，３．二甲基．６．（（Ｒ）．２．（（３．硫甲基）．２．氧．１．咪唑烷酰胺）．２．苯乙酰）．７．氧．４．硫．１．氮双环（３，２，０）．庚烷．羧酸［１］。美洛西林为半合成酰脲类青霉素，该药抗菌谱广，对革兰氏阳性球菌、需氧菌和厌氧菌均具有较强的抗菌活性，但其对产酶耐药菌株引起感染疗效不佳［２］。主要用于大肠埃希菌、肠杆菌属、变形杆菌等革兰氏阴性菌中敏感菌株所致的呼吸系统、泌尿系统、消化系统、妇科和生殖器官等感染。临床应用显示，美洛西林可引起不良反应和毒性。
有些患者停药后不良反应迅速减轻或消失。１杂质研究概述药品是特殊商品，任何影响药品纯度的物质统称为杂质。药物中的杂质与药品质量、安全性及效能密切相关，故杂质控制在药物开发研究中的重要性越来越受到重视［６］。一般化合物中的杂质包括有机物、无机物和重金属，而在药物中，杂质被认为是一些与治疗作用无关的物质或者会引起药效改变的物质。１．１杂质来源药物中的杂质，主要来源于①药品生产过程中普遍使用的溶媒、催化剂等。②反应不完全而存在的反应原料，反应初始复合物、合成中间产物、副产品等。③合成过程相关的物质。④贮存过程中的氧化、分解、水解产物。⑤手性化合物中的光学异构体。⑥药物的多种晶型［⑦动、植物药物提取物中除有效成分生物碱挥发油、有机酸等小分子外，还存在分子量较大的蛋白质、鞣质、淀粉、树脂等杂质。
１．２杂质研究的重要性杂质对药品使用的安全性具有重要影响，特别是手性化合物中的光学异构体对药物安全性的影响尤为复杂。主要表现形式如下［３］：①使药效降低，如用于治疗感染的氧氟沙星，外消旋体的作用仅为左旋体的一半。②药理作用相反，如扎考必利的Ｒ．对映体为５．ＨＴ３受体拮抗剂，而Ｓ．对映体为５．ＨＴ３受体激动剂。③产生严重的不良反应，如沙利度胺（Ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ）Ｒ．异构体安全有效，而Ｓ．异构体及其体内的两个代谢产物均有很强的胚胎毒性和致畸作用。２药品中微量杂质的分离方法２．１制备液相色谱法制备液相色谱主要用于天然产物分离生产，组合化学产物快速纯化，精细化学品的高度提纯。徐然等［４］利用柱色谱和制备型高效液相色谱法对烯酮醇进行分离纯化，ＭＳ和ＮＭＲ等光谱方法确证结构，并进一步确证其杂质的结构，对于烯酮醇这种神经类甾体药物有明确的结构了解，也便于其杂质产生的不良反应进行研究，更好地控制杂质产生的毒性和不良反应。３药品中微量杂质的检测技术
３．１高效液相色谱法（ＨＰＬＣ）高效液相色谱法是广泛采用的分析方法，分离机理是基于混合物中各组分对两相亲和力的差别，并用检测器把分离的物质转化为电信号用波谱表现出来。ＰｒａｓａｄａＲａｏ等［５］应用制备型ＨＰＬＣ从头孢地尼粗品中分离得到３种杂质，并进行了结构确证。该法操作简单方便准确，可以检测出含量甚少的杂质，能够定性和定量地控制杂质。顾惠儿等［６］采用高效液相色谱法检测盐酸环丙沙星原药，测得一杂质，并验证了其结构式，进一步研究产生杂质的合成构成，改进合成路线，避免杂质产生。３．２核磁共振法（ＮＭＲ）核磁共振法是指根据１Ｈ或者１３Ｃ原子核的自旋和核磁共振现象得出的化学位移、偶合常数、积分曲线推测质子在碳链上的位置。ＡｎｄｒｅａＡｌｂｅｒｔｉｎｏ等［７］采用１３ＣＮＭＲ和ＩＲ、ＭＳ寻找维生素Ｃ的天然源头，１３ＣＮＭＲ被用于计算同位素的相对度，结合气相色谱以及ＩＲ、ＭＳ最终确定。许多化合物有顺反之分，利用核磁共振法可以作出判断，对顺反异构体的研究具有深刻的意义。
３．３红外光谱法（ＩＲ）红外光谱几乎可以明确显示分子中所有主要功能基的吸收信号，可以反映分子主要构成骨架的类型。陈良康等［８］采用柱色谱法分离孕二烯酮中的杂质，利用红外光谱法结合其他分析方法确证杂质的结构为１５α．乙酰氧基炔化物。４小结药品是特殊商品，药品杂质是影响药品质量的重要因素。药物杂质与药品质量、安全性及效能密切相关，药品质量控制在药物开发研究中的重要性越来越受到重视，利用现代仪器分析技术，对药物中的微量杂质进行分离和结构鉴定，对于新药开发、改善药品生产工艺条件、制定合理的质量控制方法等都具有深刻的意义。５实验结果本实验所用美洛西林酸样品由浙江利民化工有限公司提供。根据生产厂家提供的样品分析结果，美洛西林酸单杂含量在０．１％以上的未知物质较多，为适用于微量杂质的分离与结构鉴定，选用较差批次的产品进行研究。
考查影响杂质含量的因素，首先应了解美洛西林酸的合成工艺路线及后处理过程，该产品生产工艺具体如下：
结果美洛西林酸中微量杂质含量对美洛西林钠的质量产生一定的影响，通过制备液相色谱对杂质进行了分离，对分离得到的物质采用核磁共振氢谱、质谱和红外光谱对杂质的结构进行分析，初步确定该物质为美洛西林酸的脱羧产物，因此，在美洛西林酸生产过程中应注意避免强碱性条件，以减少其发生该副反应。
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论文作者:徐 胜
论文发表刊物:《健康必读》2015年第7期供稿
论文发表时间:2015/9/1
标签：杂质论文; 西林论文; 微量论文; 结构论文; 药物论文; 药品论文; 确证论文; 《健康必读》2015年第7期供稿论文;