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【摘要】类风湿关节炎是一种以慢性损坏性关节病变为特征的自身免疫病，发病机制目前未完全清楚。建立理想的RA动物模型对研究RA的病因、发病机制和治疗手段十分必要。本综述将对现行比较主流的RA动物模型的制备方法、模型特点以及优缺点等方面进行综述，为实验人员选择更为理想的动物模型提供参考。
【关键词】类风湿关节炎；动物模型；综述
【中图分类号】R593.22 【文献标识码】A 【文章编号】2096-0867（2016）-07-318-01
类风湿关节炎（Rheumatoid arthritis，RA）是一种以慢性损坏性关节病变为特征的自身免疫病。其主要临床表现为对称性关节肿胀、疼痛，病因和发病机制尚未完全清楚。建立理想的动物模型以复制RA是研究RA的必要手段和工具[1]。
现有的RA动物模型种类繁多。根据模型干预形式的不同，RA动物模型主要分为诱导性RA动物模型和自发性RA动物模型两大类。本文将对这两大类RA动物模型的分类及主要动物模型的制备方法、临床表现、病理特征以及模型优缺点等方面进行综述，以为实验人员选择更为理想的动物模型提供参考。
1.诱导性RA动物模型
诱导性RA动物模型是通过向动物体内注射外源性诱导剂而引起正常动物发生RA的一类模型。是目前进行RA实验研究最常选用的一类模型。它根据诱导剂的不同，主要分为佐剂诱导性RA（Adjuvant-induced Arthritis，AA）模型、胶原诱导性RA（Collagen-induced Arthritis，CIA）模型、抗原诱导性RA（Antigen- induced Arthritis，AIA）模型和抗体诱导性RA（Antibody-induced Arthritis）模型等类型。因为AA模型和CIA模型在之前的文章中做个综述，以下只介绍AIA模型和抗体诱导性RA。
1.1抗原诱导性关节炎模型（AIA）
AIA模型是Dumonde在1962通过向兔子关节腔内注射卵蛋白诱发慢性滑膜炎，是一种依赖T细胞免疫的关节炎模型[2]。这种模型具有关节滑液增多，炎细胞侵润，以及血管翳形成等特征。此类模型主要包括卵蛋白诱导性关节炎模型、酵母多糖诱导性关节炎模型、甲基化的牛血清白蛋白诱导性关节炎模型（mBSA）、链球菌细胞壁诱导性关节炎模型（Streptococcal Cell Wall Arthritis SCWA）以及新近应用于实验中的葡萄糖-6-磷酸异构酶（GPI）片段诱导性关节炎模型[3]等种类。此类模型多是短暂的，且许多抗原需要修饰例如甲基化。其中应用最广泛的是SCWA模型。
1.1.1 SCWA动物模型的制备
该种模型的建立可以应用C3H，BALB/c和DBA/1等易感种群小鼠。首先向模型小鼠某只膝关节处注射诱导物SCW片段，随后再静脉注射，即会诱发模型鼠炎症爆发。并且，以同样方法诱导的关节炎大鼠模型也可以观察到该病理过程。模型改进后是向小鼠关节腔一次或多次注射SCW片段（n ≥ 3），可导致慢性关节炎发生［4］。
1.1.2 SCWA动物模型的免疫病理变化
免疫病理结果显示在SCW诱导的关节炎中发挥作用是淋巴细胞和巨噬细胞，而T细胞只参与模型鼠病理发展的恢复阶段。至于TNF-α，只涉及模型鼠关节肿胀的病理过程，且起到很小的作用。需要注意的是，无论是疾病的急性期还是慢性期，都有大量IL-1β参与炎细胞涌入，而导致软骨破坏[5]。
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1.2抗体诱导性关节炎模型
此类模型引起关节炎的机制主要是外源性抗体与体内相应抗原结合，从而形成免疫复合物以及促使补体和Fc受体的活化等。常见模型主要有抗CII抗体诱导关节炎（CAIA）模型和抗血清转移诱导关节炎（STIR）模型。
1.2.1 抗CII抗体诱导关节炎（CAIA）模型
CAIA模型由Terato等创立。造模方法是体外将抗CII单克隆抗体与无菌提取的大肠杆菌脂多糖充分混合后免疫模型小鼠，从而诱导小鼠关节发生炎症。模型小鼠关节炎症主要表现为急性关节炎：免疫后1-2天即可出现炎症，1周左右关节炎症达到高峰，症状持续2周左右，基本不会出现小鼠关节的侵蚀和破坏。此模型几乎所有的小鼠品系均能易感。
1.2. 2 抗血清转移诱导性关节炎（STIR）模型
STIR模型采用的是K/BxN小鼠。造模方法是将K/BxN小鼠的血清与亲合纯化的抗GPI抗体 或两种以上抗GPI单克隆抗体充分混合后注射给小鼠，以诱导模型小鼠发生急性关节炎。
这两种抗体诱导性RA模型都在短时间内诱导小鼠产生急性关节炎症状，且RA发生周期短，效率高。其发病机制及免疫学特征与人类RA相似，因而这类模型为RA免疫发展过程的探索研究奠定了基础条件。
2.自发性RA动物模型
自发性RA动物模型是指一些基因修饰的小鼠或者通过品系混合选育获得的小鼠会产生自发性关节炎的一类模型。这两类自发性关节炎模型各有优劣，前者主要应用于抗RA生物免疫制剂的研发和发病机制的探索，后者则侧重于动物模型的病理免疫方面的研究。
2.1转基因型关节炎模型
转基因型关节炎模型主要通过转基因技术来调控模型动物中一种或多种目标免疫分子的特异表达，以模拟RA发病过程。重要的转基因模型包括1）高表达TNF-α的人TNF-α转基因模型；2）内源性因子白细胞介素-1受体抑制剂（IL-1ra）缺失的IL-1Ra-/-基因敲除模型；3）表达人主要组织相容性复合物Ⅱ型片段（HLA-DR）的HLA-DR转基因模型；4）表达人T细胞受体和人Ⅱ型MHC分子Ag7的K/BxN转基因小鼠。
转基因模型为抗RA生物免疫制剂的研发和发病机制的探索提供了很好的途径。如目前研发出的TNF-α抗体主要有英夫利昔单抗、依那西普和阿达木单抗；研究表明通过抗OX40L或抗CD40L抗体的应用可以显著地抑制关节炎的发展；移植K/Bx N模型小鼠血清可以诱导健康小鼠产生关节炎等等。所以，建立更加贴近人RA的转基因型模型将会成为今后模型建立的热点。但转基因模型较高的技术要求、巨大的资金需求以及RA还完全未明了的发病机制仍使得探索之路任重道远。
3.问题和展望
RA是环境、免疫、遗传、感染等多种复杂因素共同作用的结果。而目前的绝大多数RA动物模型是在特定条件下，选取某一个或某几个侧重因素而建立起来的，并不能完全反映RA的所有属性。而且，具体到临床，RA患者全身发热、局部疼痛、活动情况、饮食状况等主要是通过患者的主诉反映，但这些指标在RA动物模型中很难同时反映出来。因此，探索出与人的种属更为接近，同时易建立、较经济的、可涵盖更多RA复杂属性指标的动物模型仍是今后研究RA动物模型的热点所在。
参考文献：
[1] Haleagrahara N，Swaminathan M，Chakravarthi S. Therapeutic Efficacy of Vitamin E δ -Tocotrienol in Collagen -Induced Rat Model of Arthritis[M]. Biomed Res Int，2014.
[2] Xu SY，Chen MZ，editors. Pharmacology experiment methodolog [M]. 2nd ed. Beijing：People's Medical Publishing House 1991：725.
[3] Matsumoto I，Zhang H，Yasukochi T，Iwanami K，Tanaka Y，Inoue A，Goto D，Ito S，Tsutsumi A，Sumida T：Therapeutic effects of antibodies to tumor necrosis factor-α，interleukin-6 and cyto-toxic T-lymphocyte antigen 4 immunoglobulin in mice with glucose-6- phosphate isomerase induced arthritis.Arthritis Res Ther 2008，10：R66.
[4] Perruche S，Saas P，Chen W. Apoptotic cell-mediated suppression of streptococcal cell wall-included arthritis is associated with alteration of macrophage function and local regulatory T-cell increase：a potential cell-based therapy [J]. Arthritis Res Ther，2009，11（4）：R104.
[5] Hu Y，Hu Z，Wang S，et al.Protective effects of Huang-Lian-Jie-Du-Tang and its component group on collagen-induced arthritis in Rats [J] .J Ethnopharmaco1，2013，150（3）：1137-1144.
国家级大学生创新项目：201510075030。
作者简介：娄永富（1992-），男，满族，河北承德人，2012级临床医学系在读。
论文作者:娄永富
论文发表刊物:《中西医结合护理》2016年第2卷第7期
论文发表时间:2016/8/30
标签：模型论文; 关节炎论文; 诱导性论文; 小鼠论文; 动物论文; 转基因论文; 抗体论文; 《中西医结合护理》2016年第2卷第7期论文;