郭晓鹤 张兰芳 蒯君 朱艳丽 杨芳 秦蕾 董淑苹 秦咏梅
新乡医学院第一附属医院消化科，河南卫辉，453100
〔摘 要〕 目的 研究沙利度胺治疗难治性溃疡性结肠炎（UC）的疗效及对相关因子TNF-α、VEGF的影响。方法 搜集新乡医学院第一附属医院2013年1月至2016年12月消化科60例难治性溃疡性结肠炎患者，随机分为对照组和观察组，对照组给予美沙拉嗪（4g/d，分4次口服）联合强的松组（0.75mg/d/kg）,观察组在对照组基础上加用沙利度胺（(江苏常州制药厂生产,100mg睡前口服），疗程为12周。观察临床疗效及对相关因子的影响。结果 对照组临床缓解总有效率为67%，观察组临床缓解总有效率为82%，明显高于对照组（P＜0.05）差异有统计学意义；两组患者治疗后血清TNF-α、VEGF均较前下降，不同程度之间对比p<0.05差异有统计学意义.结论 沙利度胺对难治性溃疡性结肠炎有一定的临床疗效。
〔关键词〕 溃疡性结肠炎；沙利度胺；TNF-α;VEGF
The curative effection of Thalidomide treating ulcerative colitis and the influence of level of The related factors
Guo xiaohe，Zhang lanfang，Zhu yanli，Yang fang，Qin lei， Dong shuping，Qin yongmei
Department of Gastroenterology, the First Affiliated Hospital of Xinxiang medical college, Weihui,Henan,453000, China
Abstract: Objective Research Thalidomide degrees amine treatment the curative effect of refractory ulcerative colitis (UC) and the related factors of TNF alpha, the effects of VEGF. Methods to collect the first affiliated hospital of xinxiang medical college between January 2013 and December 2013, gastroenterology dept. 60 cases of patients with refractory ulcerative colitis, randomly divided into control group and observation group, control group to give the salad oxazine (4 g/d, four oral) combined prednisone group (0.75 mg/kg/d), the observation group in the control group on the basis of plus with gilad amine ((jiangsu changzhou pharmaceutical factory production, and 100 mg before bedtime oral), treatment for 12 weeks. To observe the clinical curative effect and the influence of related factors. Results the control group alleviate clinical total effective rate was 67%, and alleviate the clinical total effective rate was 82%, observation group was obviously higher than that of control group (P < 0.05) difference was statistically significant; Two groups after treatment in patients with serum TNF alpha, VEGF were compared with the previous fall, comparison between different level (p < 0.05, the difference was statistically significant. Conclusion Thalidomide has a certain degree clinical efficacy of refractory ulcerative colitis .
[key words] ulcerative colitis; thalidomide; TNF-α; VEGF
炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease,IBD）是一种病因尚不明确的肠道慢性非特异性炎性病变，免疫因素可能参与其中,肿瘤坏死因子-α（Tumornecrosisfactor-α;TNF-α）、血管内皮生长因子(vascularendothelial growth factor，VEGF)在IBD的发病中起重要作用。一般治疗药物为氨基水杨酸制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂等，但均有其局限性。有学者[1]研究发现活动期溃疡性结肠炎炎症程度与TNF-α呈正相关。沙利度胺在与TNF-α和VEGF相关的多种免疫疾病中疗效确切，本研究拟利用临床实验研究方法收集我院确诊的难治性活动期UC患者，随机分为两组，一组为沙利度胺联合传统药物治疗组，一组为单纯传统药物治疗组，通过随访观察两组患者临床疗效以及相关指标，了解沙利度胺治疗难治性UC的疗效，为其提供新的治疗手段，以期减轻患者身心痛苦及经济负担。
１ 资料与方法
１.１ 资料
１.１.１ 诊断标准 符合中华医学会消化病学分会2012年广州会议提出的《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见》［2］
选取2013年1月至2016年12月新乡医学院第一附属医院就诊的经临床、结肠镜、Ｘ线钡餐及组织学检查诊断为难治性UC患者60例进入该实验,其中男22例,女38例,年龄18-69岁,平均年龄45.9岁,病程0-158个月,平均病程22.5个月, 根据改良Mayo评分系统, 中度16例, 重度44例, Mayo评分在3-10分之间,均于用药前经病情评估,证实病情活动。
1. 1.2 排除标准 排除伴有其他严重疾病患者；有肠道手术史者；使用全肠外营养的患者；具有恶性肿瘤病史者；曾经接受针对TNF治疗的患者；妊娠或哺乳期妇女。
1. 1.3 退出标准 ①严重的不良反应；②患者出现干扰本实验观察指标的其他疾病；③未按方案要求给药，无法判定疗效者；④失访。
1.1.4 治疗方法 受试患者随机分为对照组和观察组，对照组给予美沙拉嗪（4g/d，分4次口服）联合强的松组（0.75mg/d/kg）,观察组在对照组的基础上加用沙利度胺（(江苏常州制药厂生产,100mg睡前口服），疗程为12周。治疗前及治疗后4、8、12周时分别详细记录患者临床症状、内镜检查情况及血清TNF-α、VEGF变化,12周后进行统计学分析。两组在年龄、性别等方面无统计学差异。
１.1.5 标本的收集与保存 患者均在该实验患者均签署了知情同意书，严格按照临床研究规范(GCP)进行。
治疗前、后(经沙利度胺治疗48周后)自肘静脉抽取静脉血5ｍＬ，置于高压消毒的试管中，2000r/min离心15min，小心吸取上层血清置-20℃冰箱保存备用。
1.2.评估方法和监测指标：
1.2.1 病情评估：临床严重程度判断标准如表1：
临床严重程度判断标准（表1）
２.4 不良反应 观察组应用沙利度胺2例有轻度嗜睡，3例有口干，未予特殊处理后缓解，其中2例因手足麻木症状持续加重停药终止实验,所有患者监测血、尿常规、肝功(ALT，AST)、肾功(BUN，CR)均未见异常，神经系统检查均未发现异常。
3 讨 论
炎症性肠病已成为消化系统的常见病多发病之一,目前认为该病的病因及发病机制比较复杂，肠黏膜免疫调节功能失常、肠黏膜保护屏障损坏、慢性肠道感染、遗传和环境等因素可能参与其中［5］,其中肠道黏膜免疫反应异常和血管生成异常在IBD的发病机制中起主要作用。近年随着对细胞因子的研究增多,已有研究证实，活动期IBD患者血清TNF-α、VEGF水平明显高于缓解期患者，说明TNF-α和VEGF在IBD的发病机制中起着至关重要的作用。所以就为IBD的治疗提供了新的治疗靶点。目前，IBD的治疗主要是通过阻断炎症反应、调节免疫功能，依据疾病严重程度、病变部位等来制定个体化治疗方案，控制炎症，缓解症状，预防并发症。常用治疗药物包括氨基水杨酸制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂以及其他辅助治疗药物等〔6〕随着CD治疗的日渐规范化，顽固性CD，即对糖皮质激素(以下简称激素)、硫唑嘌呤等传统免疫抑制剂疗效不佳或不耐受的患者，其治疗成为临床亟需解决的问题。顽固性CD最终常需要转换生物制剂来进行挽救[7]，但价格不菲。沙利度胺曾因致胎儿畸形作用，被迫退出市场[8],直到1997年1例激素无效的CD患者经沙利度胺治疗症状获得改善,该药再次被医生接受[9]。近年多项研究报道该药具有免疫调节、抗感染、抗血管生成、抗肿瘤作用〔10〕。多种免疫性疾病和血管增生性疾病均使用沙利度胺取得了一定的临床疗效。
最新的研究报道认为[11]，沙利度胺可以诱导成人活动性CD患者粘膜的愈合。但鲜有沙利度胺治疗难治性UC的研究报道。本实验收集60例难治性UC患者，其中30例给予口服沙利度胺治疗,随访过程中由于不良反应2例退出实验，总有效率达82.0%,本研究发现，观察组应用沙利度胺治疗后患者TNF-α、VEGF均较前明显下降，患者临床缓解率观察组明显高于对照组.说明沙利度胺可能为治疗难治性UC的提供新的治疗方法。
沙利度胺的不良反应有致畸性，周围神经病变，主要与服用疗程有关,一般在疗程大于24周时发生,部分在停药后可以恢复正常, 有时为不可逆性,可服用能缓解症状的相关药物治疗。有文献[12]报道了沙利度胺嗜睡、便秘、乏力等不良反应，多比较轻微，可自行缓解。亦有文献报道[13】沙利度胺可能导致育龄女性的IBD患者卵巢储备下降，可能会随着药物的停用病变会有所逆转。本实验中共有7例发生嗜睡、头晕、皮疹等不良反应,不良反应发生率为23.3%,其中2例因不良反应终止实验,沙利度胺的不良反应多为轻度,可耐受，可通过减量或停药可减轻症状,多数患者可以在严密监测下安全用药。对育龄女性卵巢储备功能未进行相关的监测。综上所述，沙利度胺可能通过免疫调节、抗血管生产等机制在难治性UC中发挥作用,有望成为继氨基水杨酸制剂后的一种新的治疗难治性UC的药物，且相对安全。沙利度胺因价格低廉更具临床优势，本研究例数少，随访时间短，仅供临床参考。具体的发病机制及确切疗效仍需大样本的研究。由于沙利度胺在肿瘤方面有一定的疗效，在延缓难治性UC发展为结肠癌的方面有待进一步研究。对于难治性UC患者可以试用该药，同时应监测随访药物不良反应，尤其是对不同年龄段，不同性别患者的不良反应监测。
参考文献
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[13]XIANG PENG,MIN ZHI,MING WEI,etal.Thalidomide results in diminished ovarian reserve in reproductive age female IBD patients[J].MED,2017,96(21):1-8
基金项目:河南省科技厅科技攻关项目，基金编号201702129
论文作者:郭晓鹤,张兰芳,蒯君 朱艳丽,杨芳,秦蕾,董淑苹
论文发表刊物:《中国医学人文》2018年第5期
论文发表时间:2018/6/27
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