1.昆明医科大学解放军昆明总医院临床学院 云南省昆明市 650500；2.解放军昆明总医院细胞生物治疗中心 干细胞与免疫细胞生物医药技术国家地方联合工程实验室 云南省昆明市 650032
摘要：随着医学科学技术的飞速发展，尤其是近些年基因检测及治疗、干细胞治疗、遗传生殖学科等高新医疗技术的突飞猛进，不但使医务人员的医疗技术更加纯熟，也是医院发展的综合体现[1]，这些高新技术的实际运用能给民众的健康资料带来了翻天覆地的变化，更是推进医疗事业发展的驱动力。同时，国家对科研项目给予了高度关注，科研经费持续投入，临床研究项目随之增长。但可能因为基础研究不完整，医疗技术不标准，介入药物或者手段质量不一，监督管理部门松懈等原因而导致受试者需要承担一些不必要的风险，同时也造成了医疗资源的浪费，这些伦理争议引起了社会的广泛关注[2]。
医疗技术的科学价值是核心基础，科学价值的良好实现产生了社会价值，而道德价值是使科学价值和社会价值得以实现的前提和保证[1]。从发展趋势来看，因为试验的安全性和受试者的权益越来越被广泛重视，在今后医疗科学的发展中，创新和技术不是最大的瓶颈，而是实践中相继产生的伦理问题[1]。在整个临床试验的实践过程当中，常会出现伦理和科研相互矛盾和冲突的地方，既要保障受试者的安全使其尽量避免暴露于风险之下，也要促进科学研究的良性发展，平衡和解决这些现实问题需要在经验中逐步摸索和完善，更需要相应的管理法规来对临床试验的参与者和操作过程进行约束和规范，使医学在一片健康的土壤之中进步和发展。
关键词：临床试验；医学伦理学；伦理委员会
1.临床试验相关的重要文件
在临床医学的实践中，涉及的伦理问题具体有药物或治疗技术的安全性；对疾病的实际效用；社会效益；临床试验过程是否合规，这包括了受试者的入组和排除、分组的公平性、知情同意、受试者的自主选择、受试者资料的隐私和保密等[3]。研究者希望顺利完成临床试验，受试者希望能从试验中获得有效的治疗，当研究者的利益与受试者的利益不和谐时，就出现了利益冲突，而患者的福利是医疗发展的终极利益[4]。临床试验的伦理要求，就是将临床试验的风险降低，最大程度的保护受试者的利益[5]。
1946年纽伦堡法庭制定的《纽伦堡法典》是国际上进行人体实验的基本原则和行为规范。世界医学协会1964年发布《赫尔辛基宣言》，是以人为受试对象的生物医学研究的伦理原则和限制条件。到目前为止，已经多次进行修改和完善。比第一个人体实验国际文件《纽伦堡法典》更加全面和具体。1996年国际联合制定了药品临床试验管理规范（International Conference on Harmonization，Good Clinical Practice，ICH-GCP），该文件包含了临床试验全部过程的管理规范，是临床试验的国际通用准则。国际医学科学组织理事会和世界卫生组织 2002 年颁布了《涉及人的生物医学研究的国际伦理准则》，其中包括了临床试验的伦理性和科学性、伦理委员会、伦理审查、知情同意、对照、保密等方面。2003年，我国食品药品监督管理局也颁布了《药物临床试验质量管理规范》（good clinical practice，GCP），之后陆续颁布了《涉及人的生物医学试验伦理审查办法（试行）》、《药物临床试验伦理审查工作指导原则》，这些文件的发布，促使各医疗机构相继成立伦理委员会，进一步对伦理审查的目的、方式、内容等进行引导和规范。
伦理委员会是通过审查和监督，保障临床试验中受试者的权益[6] [7]。换句话来说，伦理委员会是临床试验的一线管理机构。其目的是以《赫尔辛基宣言》和《药物临床试验质量管理规范》等有关法令法规作为指导和管理依据，审查临床试验的相关资料，监督临床试验过程，保障受试者的权益不受侵害[8]。对临床试验的初步审查是遵循国际公认的基本伦理原则，即公正、自主、不伤害、有利，除此之外，还应考虑到日常的道德标准，法律和共同的社会道德价值[9]。审查内容主要是临床试验的科学性和伦理性。其中，科学性是指临床试验的方案必须符合公认的科学原理，有足够的科学文献和基础研究的支撑，试验设计要具有科学合理性；伦理性是指临床试验对于受试者的受益要大于其承担的风险，知情同意过程要使受试者充分了解和自主选择，受试者的隐私保护要符合规范等[10]。
2.国外临床试验的伦理发展
由于二战人体实验和梅毒研究给患者带来了巨大的创伤，甚至付出了生命的代价，社会舆论对此掀起了轩然大波，美国国立卫生研究院要求在临床试验前必须进行审查，国家委员会和伦理委员会相继成立[11]，委员会制定并执行临床研究中相关的伦理准则，联邦政府规定所有涉及人的临床研究都必须经过委员会的审查[12]，随后又规定要对临床试验进行跟踪审查。对此，加拿大是第一个在相关法规中明文规定跟踪审查的国家[13]。伦理审查至今都是各研究机构的薄弱环节，为了明确责任和提高审查效率，研究项目要先通过学术委员会以科学合理性为主的审查，再通过伦理委员会以伦理为主的审查，才能得以实施项目。另外，研究过程中研究方对受试者的损害必须承担补偿责任，但法律中并无此相关明确规定[6]。
欧洲议会和欧盟理事会通过的2001/20/EC法令，2004年在25个欧盟国中正式执行，该法令属于法律法规文件，后经三次修订，对临床试验中的法律法规、药品要求、伦理委员会管理、人员、审查要求等进行了详细的规定。英国将此法令转化为本国法规《人用药品（临床试验）法规》，并依据此法规建立伦理委员会监管局，负责对临床试验的伦理审查进行监督管理。为了加强伦理委员会的管理，专门制定《英国国家卫生服务系统伦理委员会管理要求》和《伦理委员会标准操作规程》规定得较为具体，内容较为完备，更具有操作性[7]。英国注重将伦理审查内容进行细化，比如当临床试验涉及基因检测或者治疗时，需由基因治疗委员会进行审查和管理，这样能使审查更加专业[7]。瑞典对临床试验和伦理委员会的管理层级和责任非常明确，根据2001/20/EC建立了一个中央伦理委员会和6个地方伦理委员会，地方伦理委员会由中央伦理委员会负责监管。项目申请方根据研究机构的地域属性来决定应在哪一个伦理委员会进行伦理审查，多中心临床试验的伦理申请一旦通过则在全国均有效用。为了保障审查机构的质量标准，理事会要对中央和地方伦理委员会进行统一培训[14]。德国的临床伦理在二十一世纪才开始发展起来，德国认为，伦理委员会可以定义为在特定的法律框架内处理和解决以病人为中心的规范问题和冲突管理，为了避免伦理困境和危机，针对伦理问题采取预防性行动。伦理委员会委员可在临床试验早期识别到存在的伦理问题，并在临床试验过程中对试验的操作动态进行监督。最重要的是，伦理委员会委员对于临床试验的干涉可持续对研究人员进行伦理教育[15]。
欧盟于2014年通过了替代2001/20/EC的新临床试验法规536/2014，该法规于2018年正式实施，其目的是有效调节整个欧盟临床药物试验的评估程序，同时，也对临床试验的潜在安全性提出了挑战：可能会忽视伦理审查范围内的利益和风险的评估和平衡；对研究者的资格适用性规定的过于模糊和笼统，使得评估者不能为高风险临床试验的研究人员给予国家法规层面的实施资格[16]；当在临床试验中出现的关键、复杂的医疗情况时，伦理委员会通常会以生命维持治疗为决策[17]。这对研究者的科研热情和技术发展有一定的局限作用。
临床试验中对医疗技术或药物的疗效研究都是一种探索性研究，比如癌症和治疗[18]、放射肿瘤学[19]、癫痫治疗[20]、传染病疫苗试验[21]、基因测序[22]等研究都取得长足的进步。但由于技术操作的复杂性、对风险筛查的理解、新方法的验证、知情同意、随机化、结果的不确定性等问题，使受试者的安全、科研的完整性、介入行为的有效性等成为新的伦理挑战。确保临床试验遵守法律和监管要求至关重要，但可能导致试验效率低下且实施成本高昂，延缓患者获得安全有效的治疗的机会。发达国家进行临床试验的成本极高，许多研究团队和大型制药公司会在发展中国家开展临床试验。在发展中国家，机构审查委员会很薄弱，管理制度不健全，不完全独立。在这些情况下，研究者的决策可能会被自身利益影响[23]。美国2005-2012的调查中发现，分别有14，092和33，882名志愿者参加了尚未公布的“持牌”和停用神经药物试验，研究数据没有以任何形式公开，停滞药物的试验结果严重低报[24]。随着人类实验不断发展成为一项越来越复杂的工作，相关的道德和监管结构变得越来越复杂，法律和监管可能会产生意想不到的威慑作用[25]。
3.国内临床试验的伦理发展
随着临床研究的趋势和科研合作的增加，我国近20年才开始注重伦理问题和发展伦理审查。北京大学和美国疾控中心合作要求建立伦理委员会，这是我国最早的伦理委员会之一[11]。经过20多年的发展，2003年国家食品药品监督管理局颁布我国的GCP《药物临床试验质量管理规范》，2007年卫生部颁布《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》，2010 年国家食品药品监督管理局发布《药物临床试验伦理审查工作指导原则》。
由于相关管理机构着重于规范的制定，具体施行时讨论空间较大[11]，没有相关法律条款的明文规定，这些文件的法律效力较低，约束力不强。文件中的审查内容要求过于笼统，只有大方向上的指导方针和原则，对细节要求没有做出具体规定。比如文件中要求对临床试验进行申报前、实施前、及跟踪审查[2]，但是根据调查[13]，大多数医院对临床试验的跟踪调查执行不到位，有些研究机构的伦理委员会就要求研究者提交一份中期报告即可，甚至没有参与到跟踪审查中，没有对临床试验进行真正的全程监管。在对南京市的临床试验机构进行调查[13]的结果可看出，医院伦理委员会对临床试验的跟踪审查总体执行不够，大多伦理委员会到2013年才形成跟踪审查的记录。虽然相关文件中提出了跟踪审查的重要性，但没有具体的实施标准来引导，使跟踪审查难以有效的落实和执行。另外，管理机构和责任方也是处于模糊地带。我国的伦理委员会多出自被批准进行药物临床试验的机构，是未注册的组织，不能承担法律责任。支撑伦理委员会运行的资金多来源于医院财政支持，比如北京开展的临床试验的医院伦理委员会大部分由医院拨款（68.6%）[26]，这在一定程度上影响了其职能的独立性。虽然以上提到的相关文件提出临床试验研究责任人要向上级部门登记备案，但要求报备的单位分散于14个部门中[26]，使得研究人员备案和提交相关材料单位部门不明确，不利于临床试验统一接受管理，并且，研究机构和伦理委员会由卫生部和省级卫生行政部门逐级管理，但并未明确指出监管的主体部门，使得监管难以落实[7]。
干细胞是目前生物医学领域的一个热点话题，美国食品药品监督管理局批准了上百项干细胞临床试验[27]，我国的干细胞相关研究也发展迅速，新的治疗方式和适应症不断在扩大，带来的伦理问题也逐渐浮现：很多研究者认为脐带属于医疗废物，在收集脐带时未经产妇允准；干细胞的安全性评价内容涉及广泛，还没有全国统一的测量标准；干细胞属于“活物”，在进行制备、储存还有运输过程中会出现难以保障细胞质量的多种因素干扰等，我国卫计委针对干细胞发布的《成体干细胞临床试验和临床应用伦理准则（草案）》中，对以上顾虑只有归纳性指导，并未对具体操作标准和质量检测标准给出基线。
同样具有很大运用前景的基因检测技术也在各学科得到广泛运用，比如肿瘤学、血液学、遗传学等。只要进行基因检测，就涉及到很多伦理问题，包括知情同意、检测结果告知、生物的使用和保护、特殊人群（比如儿童）的检测、基因检测的不确定性、患者对检测结果的知晓权、信息和隐私的保密、基因资源的保护等，这些伦理争议在跨国研究项目同样中层出不穷[28]。
除了这些新型的热门研究，还有一些突破常规认知的试验，比如计划2017年在国内实施的“换头术”。由于安全、身份属性等问题引发的伦理争议前所未有，这一计划最终未能实行[29]。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆像试管婴儿、器官移植等技术现在已经融入到普通患者中，这些医疗技术的突破给人类疾病的治疗带来了惊喜，但也需要经过严苛的伦理检验，才能使其发挥真正的社会价值。
4 临床试验中存在的伦理问题及建议
作为临床试验研究对象的人是生物实体、社会、意识、与文化的载体。基于自然规律与社会规律的统一，在研究过程中应该考虑到受试者、社会和自然科学的利益[30]。在具体的临床实践中，比如献血，参与其中的工作人员对相关伦理问题有一定认知，学历或职称较高的人员其认知情况较好[31]。在对青海[32]、上海[33]的卫生人员进行的调查中发现，虽然医务人员广泛认为伦理审查在临床试验中有不可替代的重要作用，但医务人员对伦理问题的认知存在很大的提升空间，不同岗位、之间出现巨大差异。这些差异最终会在医疗服务的过程中逐渐体现出来。护理人员是临床实验中必不可少的参与者，在对护理学生的调查中发现，学生的伦理意识和法律认知情况较好，但对具体的伦理要求认知不足，特别是与患者的沟通、知情同意过程、患者的隐私保护等方面[34]，比如仅有半数不到的研究者在知情同意过程中能以通俗易懂的语言和患者沟通[35]。尤其是在干预的时候，尽管大部分护理学生有伦理意识，但落实到具体的行动上，就会出现行动滞后于意识的现象[36]。
“伦理气氛是人们对伦理程序与政策所共同持有的一种稳定的认知与行为意向” [37]。在陈丽文[38]等对医学期刊伦理意识的调查中发现，到2010年63.6%医学期刊的投稿须知中仍未涉及伦理要求，但英文期刊到2005年已有76%对投稿的文章有伦理要求，可看出符合伦理要求也是学术水平的体现。《重庆医学》2017年要求投稿人提交临床研究项目的伦理审查评估内容、伦理审查批准编号、还有知情同意书[39]，说明临床试验的伦理要求受到越来越多的关注，这样的伦理氛围下，研究者必须将研究项目提交到伦理委员会进行审查，通过伦理审查的研究项目在受试者保护方面有了一个基本的保障。
日本对这些问题高度重视，在2013年对药学教育示范核心课程进行了修订，人文教育被明确要求为制药教育的基础，因此，每所药学院都为学生们提供了学习生命伦理学和医学伦理以及培养沟通技巧的课程[40]。建议我国建立完善相关法律和临床研究质量管理体系[41]，加紧制定伦理审查的具体实施质量标准[42]，并加强对广大医务人员进行医学伦理学教育和培训，提高医务人员自我约束力[43]，将医学伦理学的价值理论转化为临床伦理规范，在临床实践中发挥导向和警示作用[32]。
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注：基金项目：国家科技支撑计划项目（2014BAI01B01），云南省科技计划重大科技专项（2060901），昆明医科大学2017研究生创新基金（2017S047）
作者简介：张梦圆（1991-），女，云南昆明，硕士学位。
论文作者:张梦圆1，2,张步振2,潘兴华2（通讯作者）
论文发表刊物:《健康世界》2018年7期
论文发表时间:2018/6/7
标签：伦理论文; 临床试验论文; 委员会论文; 临床研究论文; 受试论文; 伦理学论文; 医学论文; 《健康世界》2018年7期论文;