（广西医科大学附属肿瘤医院；广西 南宁530021）
【摘要】目的：探讨肺癌合并肺孢子菌肺炎患者的临床诊断、药物治疗及药学监护。方法：本文就1例肺癌合并肺孢子菌肺炎病例的病情特点及药物治疗、监护进行分析。结果：该例肿瘤放化疗后、免疫力低下患者，出现气促加重伴发热等临床表现，结合胸部CT表现及六胺银染色（GMS）涂片检查，确诊肺孢子菌肺炎，以大剂量复方磺胺甲噁唑配合激素治疗，加强予药学监护。结论：对存在多项肺孢子菌感染危险因素，影像学及临床症状符合卡氏肺孢子虫肺炎特征的肿瘤患者，早期诊断、早期应用复方磺胺甲噁唑进行综合治疗，并予药学监护是提高患者生存率的关键。
【关键词】肺癌；肺孢子菌肺炎；复方磺胺甲噁唑
[ 中图分类号 ]R2[ 文献标号 ]A[ 文章编号 ]2095-7165（2018）19-0237-02
孢子菌肺炎（pneumocystis pneumonia，PCP），即肺孢子菌病，主要累及免疫低下人群，是艾滋病患者常见致死因素。肿瘤患者多伴免疫低下，随着抗肿瘤化疗、放疗、靶向治疗等手段的发展，肿瘤患者合并PCP呈上升趋势，如未及时进行治疗，则预后差、死亡率高[1]。如何及时诊断并治疗PCP成为当前一个难点。本文就1例肺癌合并PCP病例的病情特点及药物治疗进行分析，为临床药师如何对该类患者进行药学服务提供参考。
一、病史摘要
患者王XX，男，65岁，体重64kg，ID：02726811，因“确诊右肺癌骨转移2年余，6程化疗后11天，气促加重伴发热1天”于2016年10月23日入院。患者确诊肺癌后一直口服吉非替尼片抗肿瘤；1年前行局部伽马刀治疗；8个月前肿瘤进展，行卡铂+培美曲塞化疗6周期，疗效评价为稳定。其行局部伽马刀治疗后出现放射性肺炎，经治疗好转（方案不详）；3个月前放射性肺炎加重，口服地塞米松后改善，末次化疗结束后自行停用；1天前气促、咳嗽加重，以干咳为主，伴发热，最高体温38.8℃。起病以来大小便正常。入院体格检查示：体温39.5℃，脉搏98次/分，呼吸25次/分，血压118/71mmHg。神清，心律齐，腹平软。胸廓对称无畸形，胸壁呈放疗后改变，呼吸运动自如，叩击呈清音，双肺呼吸音粗，未闻及明显干、湿性啰音。全身浅表淋巴结未扪及明显肿大。辅助检查：CT示两肺多发斑片状高密度模糊影，考虑炎症可能。血常规：白细胞（WBC）5.7×109/L，中性粒细胞比值（NEUT%）89.6%，血小板（PLT）110×109/L，血红蛋白（HGB）99.0g/L。血生化：总胆红素（TBIL）8.9μmol/L，丙氨酸氨基转移酶（ALT）35.1U/L，天门冬氨酸氨基转移酶（AST）33.3U/L，碱性磷酸酶（ALP）92.2U/L，肌酐（CREA）68.2μmol/L，尿素氮（BUN）5.68 μmol/L，尿酸（UA）265.6 μmol/L。血气分析：PO2 72mmHg，PCO2 39mmHg，SaO2 92%。降钙素原0.43ng/ml。入院诊断为：1.肺癌；2.放射性肺炎。
入院后予患者抽血培养并予异丙嗪注射液12.5mg iv st退热，患者体温降至正常。次日下午，患者再次发热，最高体温39.5℃，予地塞米松磷酸钠注射液?2.5mg iv st后体温降至正常；同时加用（长期医嘱）左氧氟沙星注射液 0.4g iv.gtt qd经验性抗感染。入院第3天，患者体温正常，仍有气促，WBC 4.5×109/L、NEUT% 82.1%、PLT 111~125×109/L，加用（长期医嘱）醋酸地塞米松片3mg po qd治疗放射性肺炎。入院第5天，患者偶有低热，最高体温38.2℃，仍气促，干咳减少，血培养结果为无菌生长，予1,3-β-D葡聚糖检测、痰细菌真菌培养。患者反复发热，入院第9天，气促、干咳同前，WBC 4.2×109/L、NEUT% 81.6%、PLT 101×109/L，1,3-β-D葡聚糖检测为阴性，痰培养结果示无菌生长。复查CT示：双肺散在斑片状磨玻璃样影，伴小叶间隔增厚，双肺上叶可见散在薄壁圆形囊腔，肺部炎症较前无明显变化，考虑肺间质性炎症（肺孢子菌感染？）。予3%高渗氯化钠溶液超声雾化诱导排痰，取痰进行六胺银染色（GMS）涂片检查，临床药师建议停用左氧氟沙星，改用复方磺胺甲噁唑（SMZ/TMP）片0.48g/片×3片 po q6h抗感染，医师采纳，同时予乳酸林格氏注射液补液、碳酸氢钠注射液碱化尿液。入院第12天，患者未发热，WBC 5.1×109/L、NEUT% 69%、PLT 106×109/L，第3次痰液GMS涂片找到肺孢子菌包囊和滋养体，继续予SMZ/TMP抗感染及支持治疗。入院第15天，患者无气促干咳，WBC 5.9×109/L、NEUT% 61%、PLT 111×109/L，ALT 37.2U/L， AST 35.1U/L，ALP 112.4U/L CREA 75.2μmol/L，BUN 3.9μmol/L，[K+]3.47mmol/L, [Na+]137mmol/L，[Ca2+]2.23 mmol/L，复查CT示两肺多发斑片状磨玻璃样影较前明显减少，予醋酸地塞米松片、SMZ/TMP片及碳酸氢钠片带药出院。
二、分析与讨论
1 PCP经验性治疗依据
该患者近期反复出现发热、气促、咳嗽，并进行性加重，真菌培养、1,3-β-D葡聚糖检测均为阴性，胸部CT示“双肺散在斑片状磨玻璃样影”、“薄壁圆形囊腔”、“肺间质性改变”，经左氧氟沙星治疗4天仍发热；且该患者为65岁老年患者；肺癌晚期并曾接受伽马刀治疗、靶向药物吉非替尼治疗及多个疗程的大剂量化疗；同时，因放射性肺炎及化疗长期接受地塞米松治疗；而其放射性肺炎病情反复、病程长，生理屏障被破坏，免疫功能低下。故其存在肺孢子菌感染易感因素。
根据《抗感染治疗学》有关PCP诊断及治疗的章节，凡免疫力低下的患者，如病程中出现原发病无法解释的发热、干咳、进行性呼吸困难而胸部X线检查符合间质性肺炎改变时，应高度怀疑本病。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆对于临床高度怀疑本病而未能找到病原学证据时可进行经验性治疗[2]。
结合该患者病史，患者临床症状和影像学表现符合PCP特点，故高度怀疑合并PCP。临床药师与临床医师商榷，建议停用左氧氟沙星，改用复方磺胺甲噁唑（SMZ/TMP）片0.48g/片×3片 po q6h治疗，医师采纳，同时予乳酸林格氏注射液补液及电解质、碳酸氢钠注射液碱化尿液。
2 PCP经验性治疗方案
2.1 SMZ/TMP
《抗感染治疗学》、《热病》、美国胸科学会（ATS）指南等均推荐SMZ/TMP为PCP的首选治疗药物。PCP可分为急性病变（PO2＜70mmHg）和非急性病变（PO2＞70mmHg）。急性病变应静脉滴注给药；非急性病变可口服用药。指南推荐SMZ/TMP抗PCP用量为磺胺甲噁唑（SMZ）75~100mg/kg/d、甲氧苄啶（TMP）15~20mg/kg/d，分4次给药。
该患者入院血气分析示：PO2 72 mmHg，为非急性病变肺孢子菌感染，故选择口服SMZ/TMP抗感染。SMZ/TMP每片含SMZ 400mg、TMP 80mg，患者体重64kg，故每天应给予12~16片（实际予12片），分4次给药。
2.2 肾上腺皮质激素
肾上腺皮质激素与抗肺孢子感染药物联用是治疗PCP的重要进展之一[6]。单考虑肺孢子感染，患者PO2 72 mmHg未达联合激素治疗标准（PO2＜70 mmHg），但其合并放射性肺炎，肺组织正常生理屏障受到破坏，易反复感染，加重病情，而入院时发热，中性粒细胞比升高及CT示肺部渗出，还需使用激素[7]控制病情。故予患者每天口服地塞米松3mg，相当于20mg泼尼松治疗。
患者入院经地塞米松治疗后，咳嗽、气促症状明显减轻，经SMZ/TMP治疗3天后，体温正常，故继续予原方案抗感染。
3 病原学检查明确诊断
《抗感染治疗学》指出，PCP的确诊依靠病原学检查发现耶氏肺孢子菌的包囊或滋养体。标本采集方式包括痰涂片镜检，支气管肺泡灌洗液镜检（BALF），经支气管镜、经皮或开胸肺组织活检。研究报道，3种方式检出率分别为60~78%、70~90%及90%以上[3]。而有临床症状的GMS痰涂片检查（标本量大时）及BALF检出率可达96.6%[4]。该患者肺癌晚期、合并放射性肺炎，耐受性差，不适合予肺泡灌洗、肺组织活检，而患者多为干咳，故优先考虑3%高渗氯化钠溶液超声雾化诱导排痰行GMS涂片镜检。经反复涂片镜检，找到肺孢子菌包囊和滋养体，病原学检查明确，故该例可确诊为PCP。
ATS指南推荐SMZ/TMP疗程为21日。患者经验性治疗7天后（入院第15天），气促、干咳症状消退，复查CT示磨玻璃样影减少，提示治疗有效。故出院后应继续口服与住院期间相同剂量的SMZ/TMP 14天。而根据相关共识，肺部症状改善后，地塞米松推荐维持剂量1周，之后每周减量10~15mg[7]。故患者出院后，按原剂量口服地塞米松 7天，第8天起减量至1.5mg，第15天起减量至0.75mg，总疗程需结合临床。
4 个体化药学监护
临床药师除关注患者干咳、呼吸、发热等症状，CT检查等情况评估治疗效果，还结合患者情况及药品不良进行药学监护：（1）肾功能：SMZ/TMP从肾脏排泄，易发生结晶尿、血尿、管型尿，特别是在酸性环境下。而患者多次使用卡铂化疗，有一定的累积肾毒性。故予患者补液、补电解质及碱化尿液处理，保持每天尿量2000ml以上，每周复查肾功能。（2）血常规：SMZ/TMP可致血细胞降低。患者本次入院前10天使用卡铂及培美曲塞化疗，可引起血细胞，特别是血小板下降。因此给予患者血常规监测。（3）电解质：糖皮质激素可引起低血钾、水钠潴留，患者大量补液，故予电解质监测。（4）其他：应告知患者SMZ/TMP及地塞米松的用法、用量、疗程及停药方法（见分析2及3），因SMZ/TMP抑制肠道菌群而影响维生素B合成，应适当补充维生素B。
三、小结
该患者存在多项肺孢子菌感染的危险因素，影像学及临床症状符合该病特征。考虑PCP发展迅速，后果严重，故在经广谱抗生素及激素治疗效果不佳，高度可疑该病时，及时给予抗肺孢子菌的首选药物SMZ/TMP进行经验性治疗；在得到病原学检查的确诊以后，继续予原方案治疗至足疗程。
对于常规检查感染病因未明、合并高危因素、伴随肺部疾病、临床表现高度符合肺孢子病的肿瘤患者，临床药师应及时协助医师参与肺孢子病的诊断与药物治疗，并关注患者症状、影像学检查等情况，评估治疗效果，必要时建议调整方案，同时，应结合患者情况及药品不良反应进行药学监护。因SMZ/TMP可引起肾功能损害、血细胞降低，治疗期间，需关注患者补液、补电解质及碱化尿液处理情况，监测尿量、肾功能、血常规、电解质指标，以及合并基础疾病或药物不良反应叠加对患者的影响。因该种疾病容易反复，出院时，须告知患者按药物剂量用足疗程，用药期间保持每天尿量2000ml以上并每周复查肾功能、血常规、电解质；而长期使用SMZ/TMP影响维生素B合成，故应建议适当补充维生素B；如合并使用糖皮质激素，还应告知每周减量1/2后停药，以避免停药反跳现象。
四、参考文献
[1]李晓亮, 马希涛. 肺孢子菌肺炎研究进展[J]. 中华实用诊断与治疗杂志, 2014, 11: 1049-1051.
[2]Stern A1, Green H, Paul M, et al. Prophylaxis for Pneumocystis pneumonia (PCP) in non-HIV immunocompromised patients [J]. Cochrane Database Syst Rev, 2014, 1 (10): CD005590.
[3]Aoki T, neumocystis infections[J].Oka S Med Mycol J. 2012;53(1):13-17.
[4]陈敬捷,李勇,何晗,等. 艾滋病合并耶氏肺孢子虫(菌)肺炎的实验室诊断[J]. 中国寄生虫学与寄生虫病杂志,2011,03:176-178.
[5]Rose SR, Vallabhajosyula S, Velez MG, et al. The utility of bronchoalveolar lavage beta-D-glucan testing for the diagnosis of invasive fungal infections [J]. J Infect, 2014, 69(3): 278-283.
[6]Fujikura Y, Manabe T, Kawana A, et al. Adjunctive Corticosteroids for Pneu- mocystis jirovecii Pneumonia in Non-HIV-infected Patients: A Systematic Review and Meta-analysis of Observational Studies [J]. Arch Bronconeumol, 2016, 9(16): 30208-3.
[7]王绿化, 傅小龙, 陈明,等. 放射性肺损伤的诊断及治疗共识[S].?中华放射肿瘤学杂. 2015,24(03): 4-9.
论文作者:郭又嘉
论文发表刊物:《医师在线》2018年10月19期
论文发表时间:2019/3/19
标签：患者论文; 孢子论文; 气促论文; 肺癌论文; 涂片论文; 肺炎论文; 电解质论文; 《医师在线》2018年10月19期论文;