（泰兴市妇幼保健院；江苏泰兴225400）
【摘要】 目的：探讨宫颈薄层液基细胞学（TCT）异常和/或高危型人乳头瘤病毒（HR-HPV）阳性造成临床宫颈上皮内瘤样病变（CIN）和宫颈侵润癌的发病情况。方法：选择2016年3月至2018年7月在我院门诊做宫颈癌筛查，并按三阶梯的诊疗规范进行检查的545例患者的病例资料进行回顾性的分析，着重对TCT异常者HPV感染情况及造成宫颈病变的情况进行分析归纳总结。结果：宫颈细胞学检查在基层和经济欠发达地区作为宫颈癌筛查的初筛仍有很重要的优势，高级别的宫颈上皮内瘤样病变在ASC-H和HSIL的发生率较高；高危型人乳头瘤病毒阳性患者中CIN的发生率较高，阴性患者的发生率较低，高危型人乳头瘤病毒的检查用来作为宫颈癌筛查的初筛可以推广；高危型人乳头瘤病毒(HR-HPV)的检测可以对ASCUS的患者进行分流，避免了阴道镜的高转诊率，高危型人乳头瘤病毒在细胞学检查结果异常的患者中感染率很高。结论：高危型人乳头瘤病毒是造成CIN和侵润癌的原因，通过宫颈癌筛查，宫颈癌可早防早诊早治。
【关键词】 宫颈薄层液基细胞学检查（TCT）；高危型人乳头瘤病毒（HR-HPV）；宫颈上皮内瘤样病变（CIN）；宫颈癌
宫颈癌是妇科常见的恶性肿瘤，占女性恶性肿瘤的第二位，大多数的宫颈癌新发和死亡病例发生在包括中国和印度在内的发展中国家。国外开展宫颈癌筛查已有60多年的历史，而我国起步较晚，但国家正在不断加大在这方面的研究和投入。本研究对545例宫颈癌筛查的患者的病例进行回顾性的分析，以探讨宫颈癌的筛查方法，只有结合本地区的实际情况做好筛查，才能做到宫颈癌的早防早诊早治，才能降低本地区的宫颈癌的新发和死亡病例。
1 对象与方法
1.1 研究对象 选择泰兴市妇幼保健院门诊2016年3月至2018年7月进行宫颈癌筛查的病例，进行分析并归纳总结。
1.2 方法 采用宫颈薄层液基细胞学TCT和高危型人乳头瘤病毒HR-HPV(HC2的方法，下文所说HR-HPV均为HC2HPV)检测，其中任意一项异常或两项检查均异常者转诊阴道镜检查，均在阴道镜下行宫颈多点活检，希望以此得出的结果具有更高的准确性。病例的选择有所侧重，研究的主要目标人群为TCT异常者，组织病理学诊断阳性为宫颈上皮内瘤样病变CINⅠ级及以上病变，CINⅡ、Ⅲ与宫颈癌合计为宫颈高度病变。
2 结果
2.1 各种异常细胞学人数比较
总筛查人数为545人，其中TCT异常总人数为499人，占总筛查人数的91.56%，各种异常细胞学人数及所占异常细胞学总人数的比例见表1：
表1 各种异常细胞学人数比较
组别（n） （%）
ASCUS 322 64.53
LSIL 122 24.45
ASC-H 11 2.20
HSIL 43 8.62
AGC 1 0.20
合计 499 91.56
2.2 各种异常细胞学中发生CINⅠ和CINⅡ以上病变的人数比较
除了AGC因病例数较少未发现有CIN者和1例阴道病变外，其余的异常细胞学患者中均有CIN的患者，ASCUS和LSIL发生CINⅠ、CINⅡ的比较，差异没有统计学意义（X2=0.270，P>0.05）； ASCUS、LSIL和ASC-H和HSIL比较，差异有统计学意义（P<0.05）。各种异常细胞学中发生CINⅠ和CINⅡ以上病变的人数及占该异常细胞学的比例见表2：
表2 各种异常细胞学中发生CINⅠ和CINⅡ以上病变的人数比较
组别（n） CINⅠ 例（%） CINⅡ及以上(%) 阴道病变（%）
ASCUS(322) 67(20.8) 38(11.8) 0
LSIL (122) 45(36.87) 30(24.59) 0
ASC-H (11) 0 8(72.73) 0
HSIL (43) 4(9.3) 36（83.72） 1（2.32）
AGC(1) 0 0 0
合计（499）116（23.25） 112（22.44） 1（2.32）
2.3 HR-HPV阳性、TCT异常HR-HPV阳性及TCT异常HR-HPV阴性的患者发生CINⅠ和CINⅡ以上病变的比较
从HR-HPV的角度进行分析，CINⅡ以上病变的发生率有明显的差别，HR-HPV阳性者和HR-HPV阴性者比较，有统计学意义（X2=27.578，P<0.05）。 HR-HPV阳性、TCT异常HR-HPV阳性及TCT异常HR-HPV阴性的患者发生CINⅠ和CINⅡ以上病变的人数及各占的比例见表3：
表3 HR-HPV阳性、TCT异常HR-HPV阳性及TCT异常HR-HPV阴性的患者发生CINⅠ和CINⅡ以上病变的比较
组别（n） CINⅠ 例（%） CINⅡ以上 (%)
HPV+（400） 89（22.25） 106（26.50）
TCT+HPV- （145） 35（24.14） 3（2.07）
TCT+HPV+（351） 81（23.08） 109（31.05）
2.4 各种细胞学异常中HR-HPV阳性和阴性的比较
宫颈细胞学病变的级别的升高，HR-HPV阳性率呈升高趋势，表现为HSIL>LSIL>ASC-H>ASCUS。各种细胞学异常中HR-HPV阳性和阴性的比例见表4：
表4 各种细胞学异常中HR-HPV阳性和阴性的比较
组别（n） HPV+ （%） HPV-（%）
ASCUS（322） 189（58.70） 133（41.30）
LSIL （122） 110（90.16） 12（9.84）
ASC-H（11） 9 （81.82） 2（18.18）
HSIL（43） 43（100） 0
AGC （1） 0 1（100）
2.5 各种细胞学异常中HR-HPV阳性和阴性分别发生CINⅠ和CINⅡ的比较
ASCUS患者HR-HPV阴性的患者发生高级别病变的比例较低，ASC-H及HSIL中HR-HPV感染率较高，病理证实为高级别病变的比例较高，即使HPV阴性。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆各种细胞学异常中HR-HPV阳性和阴性分别发生CINⅠ和CINⅡ的人数及比例见表5：
表5 各种细胞学异常中HR-HPV阳性和阴性分别发生CINⅠ和CINⅡ的比较
组别（n） CINⅠ 例（%） CINⅡ以上 (%)
ASCUS HPV+（189） 39（20.63） 37（19.58）
（322）HPV-（133） 28（21.05） 1（0.75）
LSIL HPV+（110） 38（34.55） 29（26.36）
（122）HPV-（12） 7（58.33） 1（8.33）
ASC-H HPV+（9） 0 7（77.78）
（11） HPV-（2） 0 1（50）
HSIL HPV+（43） 4（9.30） 36（83.72）
（43）HPV-（0） 0 0
AGC HPV+（0） 0 0
（1） HPV-（1） 0 0
正常 HPV+（46） 8（17.39） 1（2.17）
2.6 85例CINⅠ患者和110例CINⅡ以上高级别患者中HPV负荷量的比较
对85例CINⅠ患者和110例病理证实为高级别病变的患者回顾其HR-HPV病毒载量，按病毒载量高低分组进行研究，发现HR-HPV病毒载量数值的高低和宫颈病变的严重程度无明显相关性。
表6 85例CINⅠ患者和110例CINⅡ以上高级别患者中HPV负荷量的比较
组别 CINⅠ[85（%）] CINⅡ以上例数[110（%）]
1-10 22（25.88） 15（13.64）
10-100 13（15.29） 26（23.64）
100-500 20（23.53） 34（30.91）
500-1000 15（17.65） 15（13.64）
1000-2000 7（8.24） 15（13.64）
2000以上 8（9.41） 5（4.55）
3 讨论
本文中共查TCT异常总人数499人，占总病例数的91.56%，TCT异常的比例高和病例在选择上有所侧重有关，也是此次研究的主要目标人群，再者我院为基层妇幼保健院，以TCT作为初筛的人群较多，HC2HPV因为价格较贵，作为初筛的人群较少。各种异常细胞学ASCUS、LSIL、ASC-H、HSIL、AGC在所有异常细胞学中所占的比例分别为64.53%、24.45%、2.20%、8.62%、0.20%，虽然有宫颈细胞TBS报告的判读标准，但具体判读具有一定的主观性，不同的病理医生、不同的实验室之间的判读结果可能会有很大的差别，文献报道：在异常细胞涂片中，ASCUS占50%以上，是最常见的细胞学异常类型【1】，ASCUS的可重复性差，可反映不同病理变化过程，包括高危型HPV感染、CIN、癌、炎症及萎缩等，ASCUS中经子宫颈活检诊断CINⅡ\III的概率在10%以下【1】。所以，在做本研究时，我们希望通过阴道镜下的活检来减少CINⅡ以上病变患者的漏诊。文中除了AGC因病例数较少未发现有CIN者，其余的异常细胞学患者中均有CIN的患者，高级别病变在ASC-H和HSIL患者中发生率较高，在HSIL中有3例侵润癌，CINⅡ以上的病变在ASCUS、LSIL、ASC-H、HSIL中的比例分别为11.8%、24.59%、72.73%、83.72%，与文献报道的比例向吻合，文献报道为7%-10%、2%-17%、26%-68%、53%-66%【2】。另有文献报道，目前对LSIL中组织学为CINⅡ以上病变发生率为16.5%~36.2%【3-5】，TCT诊断宫颈高度病变与组织病理学一致率为76.9%【6】，本研究ASC-H和HSIL共54例，病理CINⅡ以上病变为44例，亦有较高的一致率，为81.84%。细胞学为ASC-H的人群中子宫颈活检诊断CIN2/3的概率为24%~94％【1】，也有报道ASC-H中经组织学证实为高级别病变占36%~88%【7】，细胞学HSIL的人群中阴道镜指导下子宫颈活检诊断≥CIN2的概率为70%~75%【1】，本研究与文献报道相比，总体趋势相一致。研究的结果显示：细胞学仍可作为宫颈癌筛查的主要方法，具有一定的可信度，特别是在基层或经济欠发达地区，考虑到价格的因素，有其优势。
本文还研究了HR-HPV感染与否发生宫颈病变的情况。本研究HR-HPV阳性400人，占总研究人数的73.40%，高阳性率仍然和被研究对象的筛选有关，是在TCT有异常的基础上再做HR-HPV的人数多造成的，这恰恰能说明造成宫颈病变的原因就是高危型HPV的感染。高危HPV阳性和阴性，CINⅠ发生的比例相当，但CINⅡ以上病变的发生率有明显的差异，HR-HPV阳性者发生率较高，HR-HPV阴性者发生率较低。文献报道，不同的异常细胞学HR-HPV的感染率也不同，且有一定的规律，随着宫颈细胞学病变的级别的升高，HPV阳性率呈升高趋势，表现为HSIL>LSIL>ASC-H>ASCUS>正常，其阳性率分别为91.25%、86.11%、61.31%、52.30%、27.60%【8】，（本研究因主要目标人群为TCT异常者，TCT正常而HR-HPV阳性的人数偏少，故不在此讨论该组人群的相关情况），本样本中HR-HPV阳性率同样呈现此趋势，阳性率分别为100%、90.16%、81.82%、58.70%。文献报道HC2HPV检测对高级别宫颈病变的阴性预测值达99.84%【9】，与初筛时TCT阴性相比，HR-HPV阴性者在随后的6年时间内高级别病变的检出风险明显降低（0.87%vs1.41%）【10】，因此，HR-HPV作为宫颈癌初筛，有其优势，敏感性高，阴性预测值高，还可延长筛查间隔时间，值得推广。在本研究中，ASCUS患者HPV阴性的患者发生高级别病变的比例为0.75%，因ASCUS患者中HPV阴性进展为高级别病变的风险较低， ASCCP指南推荐可用HR-HPV对ASCUS的患者进行分流，且仅用于对ASCUS的分流，以减少不必要的阴道镜转诊和活检造成的组织损伤，ASC-H和HSIL的患者中经病理证实为CINⅡ以上的病变的概率更高，更加不能使用HR-HPV进行分流，文献报道LSIL中组织学为CINⅡ以上病变所占比率有明显上升，推荐对LSIL患者直接行阴道镜下活检【11】，在以后的工作中可以按照ASCCP指南的要求，对ASCUS患者用HR-HPV进行分流，减少阴道镜的工作量，减少不必要的活检率和经济支出，该阴道镜活检的要阴道镜活检，减少高级别病变患者的漏诊。
HR-HPV病毒载量和宫颈病变严重程度是否有一定的相关性，存在分歧。有文献报道：发现病毒载量越高，宫颈病变级别越高【6】，陈观娣等报道HPV负荷量越高，宫颈高度病变检出率越高【12】。但也有学者认为，病毒负荷量不能预测患宫颈高度病变的风险【13.14】。作者对85例CINⅠ患者和110例病理证实为高级别病变的患者回顾其HR-HPV病毒载量，按病毒载量高低分组进行研究，发现HPV病毒载量数值的高低和宫颈病变的严重程度无明显相关性。在病理证实的高级别病变患者中HR-HPV病毒载量最高者为3356.25，最低者仅为1.06，病理就提示有宫颈癌早期侵润可能，有一例宫颈侵润癌患者HR-HPV病毒载量为1.78。Moberg等【15】研究认为，高病毒负荷量增加了HPV整合事件的发生，因此随着病毒负荷量的增高，进展为侵润癌的风险随之增加。HPVL1蛋白是HPV病毒的主要衣壳蛋白，当HR-HPV染色体未与宿主细胞染色体整合时才可表达【10】。也就是说，一旦HPV病毒与衣壳蛋白整合，病毒就不会表达，就可能检测不出来。季静等【16】对155例CIN患者作HC2HPV病毒载量统计，比较各级别CIN的HPV载量中位数，发现各级别CIN之间HR-HPV载量无统计学意义。本研究的对象在侵润癌的患者中，HPV病毒载量也很低。有研究报道，锥切术后6个月HR-HPV的负荷量与病变残留的关系，发现术后6个月HR-HPV负荷量大于10pg/ml的患者中43.7%的患者存在不同程度的CIN，而HPV小于10pg/ml的患者中只有0.81%存在CIN，以10pg/ml为阈值判断病变残留的敏感性达93.3%【16】。在今后的工作中可以继续做一些深入的研究，以探讨HR-HPV病毒载量和宫颈病变关系。
本研究也存在不足之处，（1）本研究主要目标人群为TCT异常者，研究TCT异常者的HPV感染及发病情况，TCT正常而HPV阳性的病例数较少，缺少大数据的对照性的研究。（2）所有被研究对象均做阴道镜下活检，导致阴道镜率和活检率很高，不必要的工作量和不必要的经济支出增加，也没有做阴道镜方面的研究和分析。（3）AGC和阴道病变的检出率低，缺乏相关性研究。
宫颈癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，现在已明确宫颈癌的发病原因是高危型人乳头瘤病毒（HR-HPV）的持续感染。从HR-HPV感染发展为宫颈癌有较长的癌前病变阶段，在此阶段，可以通过有效的筛查，发现癌前病变及早期宫颈癌，并进行干预，可防止宫颈病变进展为侵润癌，以降低宫颈癌的发病率和死亡率。宫颈癌的筛查按三阶梯的步骤进行，初筛手段有薄层液基细胞学检查、HR-HPV检查和联合筛查，HR-HPV阴性可用来对ASCUS患者进行分流，可减少不必要的阴道镜检查、宫颈活检导致的损伤和不必要的额外的经济负担。其余有异常者转诊阴道镜，在阴道镜下多点活检，提高宫颈高度病变的检出率，并对高级别病变患者提供很好的治疗和有效的随访。近年来，我国虽然在此方面进行了大量的投入，开展了大量的筛查工作，但对于一个有着庞大人口基数的大国来说，依旧任重道远。
在我们的实际工作中，我们要按照宫颈癌筛查指南的要求，怎样分流，筛查间隔是怎样的，哪些要转阴道镜，同时还要结合我们当地的实际情况，经济最小化，利益最大化地做好宫颈癌的筛查工作，从而有效地预防和降低宫颈癌的发生。
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论文作者:辛丽
论文发表刊物:《医师在线》2019年4月8期
论文发表时间:2019/7/1
标签：细胞学论文; 宫颈论文; 宫颈癌论文; 患者论文; 异常论文; 阴性论文; 病毒论文; 《医师在线》2019年4月8期论文;