（中国药科大学药物科学研究院江苏省新药筛选重点实验室 江苏 南京 210009）
【摘要】 阿尔兹海默病（AD）是老年期痴呆最常见的类型，其病理特征包括淀粉样斑块沉积、神经纤维缠结、神经元丢失和神经炎症等。最近越来越多的研究认为神经炎症在AD中的发病机制中起着关键的作用。本文综述了小胶质细胞介导的神经炎症在AD中的作用和小胶质细胞表型的调节机制。
【关键词】 阿尔兹海默病；小胶质细胞；炎症
【中图分类号】R74 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2015）18-0006-03
Microglia mediated inflammation in alzheimer's disease research progress
Yao Lemeng, Liao Hong (corresponding author). The Drug Research Institute of China Pharmaceutical University, Jiangsu Province, Nanjing 210009, China
【Abstract】 Alzheimer's disease (AD) is the most common types of dementia, its pathological features include: amyloid plaque deposition, nerve fiber tangles, loss of neurons and neural inflammation, etc. Recently, more and more studies suggest that nerve inflammation in the pathogenesis of AD plays a key role. This paper reviews the microglia mediated inflammation of the nerve in the role of the AD, and the regulating mechanism in the phenotype of microglia.
【Key words】 Alzheimer's disease; Microglia; Inflammation
阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是最常见的痴呆性疾病，临床上主要表现为记忆损伤、进行性认知衰退、人格及行为改变等。近年来，大量的证据表明炎症反应参与了AD的发病过程。流行病学研究显示，使用非甾体抗炎药可预防或减缓AD的进程。有研究发现，AD病人脑组织和脑脊液中包含多种促炎介质，脑内淀粉样斑块周围激活的小胶质细胞增多，且多种小胶质细胞激活标志物和促炎因子染色呈阳性[1]。提示小胶质细胞激活及其炎症反应与AD发生、发展有关。本文将对小胶质细胞介导的炎症与AD的关系，小胶质细胞表型的调节机制及抗炎药物在治疗中的应用作一综述。
1.小胶质细胞的生物学特性
小胶质细胞是脑内常驻的免疫细胞，数量约占中枢神经系统细胞总数的10%，它是抵御病原体或其他类型脑组织损伤的第一道防线。从形态、免疫表位及生理学功能上可将小胶质细胞归类为脑内的巨噬细胞。小胶质细胞主要有分支状和阿米巴样两种形态。在生理情况下，分支状的小胶质细胞处于静息态，能够监视脑内环境并对微环境的改变做出反应，调节免疫系统功能。在神经退行性病变、中风等疾病中小胶质细胞被过度激活，形态由分枝状转化为激活的阿米巴样，能够迁移、包围并吞噬损伤或死亡细胞，同时释放一系列促炎介质，导致神经功能障碍和神经元死亡[2]。
2.小胶质细胞与AD病理
AD最明显的病理特征是脑内淀粉样蛋白β（Aβ）积累形成的淀粉样斑块和过度磷酸化tau蛋白形成的神经纤维缠结（NFT）。
2.1 小胶质细胞与Aβ
Aβ是淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）经过β-分泌酶（β-site amyloid precursor protein cleaving enzyme，BACE）和γ-分泌酶裂解的产物，在AD中，慢性的Aβ的积累可刺激小胶质细胞持续的激活。研究发现AD动物模型中，促炎因子的水平与脑内Aβ的量直接相关[3]。Aβ能够与小胶质细胞上一系列模式识别受体（?pattern recognition receptors，PRRs）结合，激活小胶质细胞，引起炎症反应[4]。Aβ作用于小胶质细胞后，诱导多种细胞因子、趋化因子、活性氧的释放以及巨噬细胞和小胶质细胞的募集。Aβ激活小胶质细胞后促炎因子释放增加，这些促炎因子反过来又能促进淀粉样蛋白生成。
除了介导炎症反应，激活的小胶质细胞还可以发挥吞噬作用，摄取和清除Aβ。促炎细胞因子，如IL-1β、TNF-α、IFN-γ等能够抑制小胶质细胞对Aβ的吞噬和降解[5]，下调Aβ降解酶和分子伴侣表达水平。研究者发现AD老年鼠脑内介导小胶质细胞吞噬作用的受体明显减少，胰岛素降解酶、脑啡肽酶等Aβ的降解酶也显著减少[6]。提示小胶质细胞在AD后期的吞噬作用显著降低。
2.2 小胶质细胞对tau蛋白的影响
Tau是微管相关蛋白，生理状态下tau的磷酸化调节其与微管结合的活性，控制微管的聚合和稳定。AD病理状态下的tau过度磷酸化，形成双股螺旋丝，聚合成神经纤维缠结，损害轴突运输，具有神经毒性。有研究发现，激活的小胶质细胞释放的炎症因子可以加速神经纤维缠结形成[7]。炎症的产物，如促炎细胞因子，可改变激酶/磷酸酶底物的特异性，导致tau在病理位点的磷酸化[8]。
此外，炎症因子促进Aβ的表达，间接促进了tau相关病理损伤。如Aβ寡聚体能够引起tau依赖的微管分解，抑制沿着微管的线粒体运输，损伤长时程增强效应（long-term potentiation，LTP）[9]。在AD小鼠脑内，许多激酶（如GSK-3β和CDK-5）参与了淀粉样斑块沉积周围神经突里tau的磷酸化。Tau突变转基因小鼠过表达Aβ增加了边缘系统和内嗅皮层神经纤维缠结病理[10]。
2.3 小胶质细胞的神经毒性
Aβ引起神经损伤需要小胶质细胞的参与，单独的Aβ对神经元存活没有显著影响[11]。在AD脑内，与小胶质细胞突触修剪功能相关的补体蛋白等表达的增加，导致了突触重塑异常和突触的丢失。小胶质细胞产生的炎症因子如IL-1β作用于神经元后，突触连接的数量减少[12]；炎症因子作用于胆碱能神经元和星状胶质细胞，可增强炎症信号，并诱导神经毒性作用[13]。在tau蛋白病小鼠模型中发现表达tau蛋白的神经元周围聚集了大量的反应性小胶质细胞[14]。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆病毒转染神经元表达tau蛋白，干扰了微管介导的运输，导致神经元突触前和突触后功能障碍，释放出因子激活小胶质细胞，产生后续的神经损伤[15]。
3.结语
综上所述，小胶质细胞及其介导的炎症反应在多途径多方面参与了AD的发生与发展，而小胶质细胞促炎毒性表型和抑炎保护表型产生的相反作用，提示我们小胶质细胞的表型转化是治疗AD的重要策略。通过在分子水平上对AD炎症机制的阐明，医药工作者能够更好的了解疾病的发展过程和进行抗炎治疗，同时也要注意到，抗炎药物治疗效果可能会因为AD的不同阶段和病人的不同背景（基因，环境等）而有所差异，因此，有针对性的开发和研究治疗靶点和药物就显得尤为重要。
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论文作者:姚乐萌,廖红(通讯作者）
论文发表刊物:《医药前沿》2015年第18期供稿
论文发表时间:2015/9/14
标签：胶质论文; 细胞论文; 炎症论文; 神经元论文; 因子论文; 微管论文; 突触论文; 《医药前沿》2015年第18期供稿论文;