（浙江省肿瘤医院 浙江杭州 310022）
【摘 要】通过对肿瘤病患中所存在的肿瘤微环境与肿瘤血管展开进一步的分析调查以及不断掌握放射生物学机制中运用抗血管生成药物的影响作用，我们发现，与抗血管生成药物与放射治疗法的联合使用在临床治疗中运用是可行的，相关文献资料研究所得结果表示了此类联合治疗法有一定的疗效，本文针对放射联合抗血管生成药物治疗的情况进行总结性的分析。
【关键词】放射治疗；抗血管生成药物治疗；肿瘤；治疗进展
一般情况下，实体肿瘤的生长、生成与转移会以肿瘤血管为主，基于这一特点，临床中不断研发出抗血管生成的药物。就恶性肿瘤的治疗方式来看，其中最为重要方式之一为放射治疗法[1]，近些年以来，有许多研究调查结果显示，肿瘤的治疗过程中将抗血管生成药物治疗法与放射治疗与联合使用可提升病患整体的治疗效果。此类联合治疗法所产生的作用机制是复杂的，通常涉及肌瘤微环境与肿瘤细胞本身。文章主要针对此领域的研究情况加以总结。
一． 肿瘤乏氧的产生机制
在肿瘤中，乏氧情况十分常见，它的存在会影响肿瘤细胞在放射治疗过程中的敏感性，从而影响到治疗的整体效果。肿瘤乏氧的产生机制分为三类，第一类，与肿瘤自身有关或者治疗有关的贫血，致命血液中的氧气含量降低，也就是贫血性缺氧[2]；第二类，肿瘤内微血管功能与结构的异常性致命灌注限制性缺氧情况的出现，通常称之为急性缺氧症状；第三类，快速增大的肿瘤内血管密度不足所造成的氧扩散距离增加情况，致使弥散限制性缺氧情况的出现，即慢性缺氧。
二． 肿瘤的血管生成与其调控
肿瘤血管在组织功能与结构中往往与正常血管存在较大的差别，肿瘤血管结构的异常通常以微血管密度加大，形态膨胀迂曲，血管分叉多枝；血管壁较薄，存在较多的缝隙为主[3]。这类异常的结构现象致使血流紊乱，并产生灌注障碍，增加渗漏，组织间隙液压有所增加，使得氧气的扩散与药物的输送均受到影响。
一般而言，产生肿瘤血管这一结果大多是由多种抗血管生成因素与促血管生成因子在未达到均衡状态下所产生的。而VEGF（vascularendothelial growth factor）是刺激肿瘤血管生成的重要因子[4]。血管内皮生长因子在内皮细胞的存在中起到了一定的维持作用，诱导内皮细胞的迁移与增殖，募集骨髓源性造血干细胞或祖细胞血管形成，从而使得血管通透性有所增加。
三．放射诱导肿瘤血管生成
有关文献资料显示，放射线引起血管内皮生长因子表达升高，细胞仙的多种信号被激活，从而转导通路，而这些被激活的通路在生成肿瘤血管中有着良好的推动作用[5]。肿瘤出现放射抵抗性的基本因素来自于放射诱导肿瘤血管的生成，这对放射的顺应性造成了相应的影响，使放射治疗技术的应用受到限制。多种内源性血管生成相关因子的表达呈显著上调趋势，这是放射线抵抗时所产生的有效机制。某研究学者证实抗血管内皮生长因子单克隆抗体能够抵消其生长因子水平上升所引发的放射治疗抵抗[6]。基于此，抗肿瘤血管生存的生物靶向治疗能够对放射治疗抗拒问题加以解决，与放射治疗联合使用可提升治疗效果。
四．抗肿瘤血管生成治疗
1970年代，由Folkman初步表示出肿瘤转移与生长是以血管为母体进行的，在此之后，临床则将研究朝着运用肿瘤血管生成的阻断法来制止肿瘤生长方向进行。抗血管生成治疗的基本方式主要包含了针对血管内皮细胞、整合素、血管生长因子、金属蛋白酶等[7]。与传统疗法相比，抗血管生成疗法具有五大特点，其一，抗血管生成治法更具广谱性；其二，抗血管生成治疗法具独特性，抗肿瘤机制异常独特，它与其它疗法可协同进行；其三，抗血管生成治疗法具直接性；肿瘤血管即为靶点，在给药时可轻易送达，同时还可在局部形成高浓度，从而提升治疗效果；其四，抗血管生成治疗法具低毒性，此治疗法仅针对新生血管，对于正常组织所产生的影响不大；其五，抗血管生成治疗法具稳定性，血管内皮细胞基因相对稳定，耐药的情况实属罕见。
Endostatin（内皮抑制素）属于内源性抗血管生成因子，它可特异性地抑制血管内皮迁移、增殖与血管的生成。就我国恩度3期试验结果表明，NP方案（长春瑞滨与顺铂）与恩度联合使用可使晚期非小细胞肺癌的治疗效率得到有效提升，同时还能改善中位肿瘤的进展时间，具备良好的安全性。
就当前来看，临床普遍认为单独使用抗血管生成药物的基本作用是具有一定限度的。在抗血管生成药物的广泛应用过程中，从而更加深入的研究抗血管生成药物分子机制[8]，学者们期望真正实现抗血管生成药物联合其它方式所展开的治疗模式，病患的疾病症状得到缓解，并且使其生存率与生活质量提升上来。在化疗法共同实施后，抗血管生成药物与放射治疗联接起来展开了实时性的研究。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆相关医学学者们早于上个世纪末发现了放射治疗法联合抗血管治疗除了防止正常组织不产生毒副反应外，还能有效提升其整体的治疗效果[9]。近几年的各项文献资料显示抗肿瘤血管生成药物可以推动肿瘤在放射治疗中的相关反应，远远胜于单独使用放射治疗法的治疗效果。
五．放射治疗联合抗肿瘤血管生成治疗
肿瘤血管在抗血管生成疗法中作为重要靶点来进行的，而肿瘤细胞则是放射疗法的重要靶点，二者间本身具备了协同性。就二者产生的机制主要包含四点，一，内皮细胞在放射治疗的敏感性可得到提升（比如内皮细胞凋亡）；二，使肿瘤血管趋于正常状态，减少肿瘤内乏氧细胞的正常比例，以此使肿瘤氧合的综合效应得以提升上来；三，肿瘤细胞放射敏感性有所增长（如肿瘤细胞凋亡）；四，通过内皮受体与血管生长因子间接抑制生成肿瘤血管[10]。以上机制中肿瘤血管正常化结论得到了广泛关注，在此结论中，在血管消退前如果科学性的给予抗血管生成药物可有效缓解肿瘤异常状态下的血管系统，保证肿瘤血管的正常性，从而在肿瘤细胞中更好的输入药物与氧，最终使化疗的敏感度得到提升。 抗血管生成疗法完成后通常会呈现出 “时间窗”的问题，在此过程中，肿瘤血管将会有短暂的正常化现象产生。肿瘤血管结构会均匀、有序的分布开，并且增加周细胞的覆盖率，使基底膜更为均匀。
结束语
随着抗血管生成药物的持续研发以及放射治疗技术的日益更新，放射治疗与肿瘤分子靶向药物联合使用的情况愈来愈多，而大部分还停留于临床研究或前期阶段。放射治疗属于局部治疗模式，它对于部分局部晚期病患有良好的治愈效果，而单纯放射治疗技术的效果还有上升的空间，为此，临床中通常与药物联合治疗。抗血管生成药物的基本特点为姑息治疗法，如今还未报道出长期生存率的研究，基于此，临床需要加强抗血管生成药物治疗联合放射治疗法的最佳运用模式，以此来改善肿瘤的治疗现状。
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论文作者:郭文涨
论文发表刊物:《世界复合医学》2018年第09期
论文发表时间:2018/11/21
标签：血管论文; 肿瘤论文; 治疗法论文; 药物论文; 内皮论文; 细胞论文; 放射治疗论文; 《世界复合医学》2018年第09期论文;