（1彭州市第四人民医院 四川 成都 611933）
（2中铁二局集团中心医院心身疾病科 四川 成都 610031）
【摘要】 目的：探讨炎症及氧化应激在非典型抗精神病药引起的代谢综合症中的作用，以及二甲双胍的抑制效果。方法：选取本院77例抗精神病药使用引起代谢综合征患者随机分为治疗组及安慰剂组，分别予以二甲双胍及维生素C 3个月治疗，并以20例健康者作为对照。检测患者体重指数(BMI)、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、血清甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-c)、空腹血糖(FPG)、0GTT后2h血糖(PG 2h)、C反应蛋白(CRP)、TNF-α、IL-6及过氧化脂质(LPO)。Pearson’s相关分析分别检测CRP、TNF-α、IL-6及LPO与BMI、SBP、TG、HDL-c、FPG、PG2h的相关性。结果：与对照组比较，代谢综合症患者BMI、SBP、DBP、TG、FPG、PG2h、CRP、TNF-α、IL-6及LPO均显著升高HDL-c显著降低(P<0.05)。TNF-α与BMI、SBP、TG、FPG及PG2h显著正相关，与HDL-c显著负相关(P<0.05)；IL-6与TG显著正相关(P<0.05)；LPO与BMI、SBP及TG显著正相关，HDL-c显著负相关(P<0.05)。二甲双胍治疗后，BMI、SBP、TG、FPG、PG 2h、TNF-α及LPO均明显改善(P<0.05)。结论：炎症及氧化应激参与非典型抗精神病药引起代谢综合征的发展，而二甲双胍则可改善非典型抗精神病药引起的代谢综合征中糖脂代谢紊乱、炎症及氧化应激。
【关键词】代谢综合征、二甲双胍、炎症、氧化应激
【中图分类号】R977.1+5 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2017）09-0093-03
Effects of metformin on glucose and lipid metabolism,?inflammatory cytokines and lipid peroxide in patients with atypical antipsychotic drugs induced metabolic syndrome
【Abstract】Object To investigate the role of inflammation and oxidative stress in metabolic syndrome induced by atypical antipsychotic drugs, and the protective effect of metformin on which. Methods 77 patients with atypical antipsychotic drugs induced metabolic syndrome were randomly divided into treatment group and placebo group, and respectively treated with metformin and vitamin C for 3 months. Meanwhile 20 healthy?persons were admitted into the control group. Body?mass?index (BMI), systolic blood pressure (SBP), diastolic?blood?pressure (DBP), triacylglycerol (TG), high density lipoprotein (HDL-c), fasting?blood-glucose?(FPG), 2-hour?post-meal?blood?glucose (PG 2h), C reactive protein (CRP), TNF-α, IL-6 and ?lipid peroxide (LPO) were detected. Evaluated the various indicators by pearson’s correlation analysis. Results Compared with control group, increased BMI、SBP、DBP、TG、FPG、PG2h、CRP、TNF-α、IL-6 and LPO, decreased HDL-c were detected in patients with metabolic syndrome (P<0.05). TNF-α was positively correlated with BMI、SBP、TG、FPG and PG2h, negatively correlated with HDL-c (P<0.05); IL-6 was positively correlated with TG (P<0.05); LPO was positively correlated with BMI、SBP and TG, negatively correlated with HDL-c (P<0.05). Post metformin treatment, atypical antipsychotic drugs induced increase of BMI、SBP、TG、FPG、PG 2h、TNF-α and LPO were improved. Conclusion Inflammation and oxidative stress has been involved in the development of atypical antipsychotic drugs induced metabolic syndrome. Metformin improves the atypical antipsychotic drugs induced metabolic syndrome via inhibition of inflammation and oxidative stress.
【Key words】 Metabolic syndrome; Metformin; Inflammation; Oxidative stress
非典型抗精神病药物如氯氮平、奥氮平、喹硫平、阿立哌唑等问世以来，因认知损害少，引发锥体外系不良反应危险性低，使其迅速广泛应用于治疗精神分裂症，但是其所致的糖脂等代谢方面的不良反应已日渐引起人们的关注[1, 2]。研究证实肥胖是一种全身的慢性低度炎症与氧化应激[3, 4]。而具有抗炎抗肿瘤作用的二甲双胍被证实能有效减轻抗精神病药所致体质量增加及糖脂代谢紊乱[1, 5, 6]。本研究假设炎症与氧化应激参与了非典型抗精神病药引起的代谢综合征，而二甲双胍可能通过抑制炎症及氧化应激而发挥改善作用。
1.研究方法
1.1 一般资料
2011年11月至2014年2月在本院精神科门诊及住院的精神分裂症并使用非典型抗精神病药物治疗后出现代谢综合征患者共98例，完成实验77例（10例因精神分裂症复发、7例因躯体疾病离开试验，4例失访），年龄(39.5±6.9)岁，其中男性23例，女性54例。治疗组(盐酸二甲双胍缓释片，每日500 mg，早餐后顿服，疗程3个月)44例，其中男性14例，女性30例，年龄(38.9±6.3)岁；安慰剂组(维生素C治疗)33例，其中男性9例，女性24例，年龄(40.3±7.4)岁；同期随机选取20例健康患者作为对照组(无治疗)，其中男性8例，女性12例，年龄(37.7±8.4)岁。三组性别、年龄均无统计学差异。77例患者中使用氯氮平27例，奥氮平25例，利培酮14例，阿立哌唑8例，氯氮平加利培酮1例，奥氮平加利培酮2例。
1.2 诊断标准
（1）符合中国精神障碍分类与诊断标准第3版(ccMD-3)及美国精神障碍诊断统计手册第4版(DSM-Ⅳ)中精神分裂症诊断标准，由两名高年资精神科专科医师明确诊断；（2）使用非典型抗精神病药物3月以上；（3）符合中华医学会糖尿病学分会(CDS)建议代谢综合征的诊断标准[1]。
1.3 排除标准
（1）使用非典型抗精神病药物前已患有严重消化系统疾病、影响饮食和活动的躯体疾病；（2）使用非典型抗精神病药物前已确诊糖尿病及空腹葡萄糖受损、糖耐量异常者；（3）使用非典型抗精神病药物前已确诊高血压者；（4）严重的躯体疾病如肝肾功能不全、感染等；（5）使用非典型抗精神病药物前体重指数≥25kg/m2或腰围男性≥90cm，女性≥85cm者；（6）使用非典型抗精神病药物前单纯性肥胖、高脂血症、严重内分泌异常及其他严重的躯体和神经系统或器质性疾病；（7）患者监护人及本人不同意参与者、不合作者。对于入组患者及家属均签署知情同意书。
1.4 观测指标
治疗前以及治疗3个月末接受以下测量：体重指数(BMI)、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、血清甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-c)、空腹血糖(FPG)、0GTT后2h血糖(PG 2h)、C反应蛋白(CRP)、TNF-α、IL-6及过氧化脂质(LPO)。
1.5 血生化指标的检测
治疗前以及治疗3个月末静脉采血，室温放置0.5h，后1000×g离心10min，吸取上清，-80℃冷冻储存备用，甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和C反应蛋白(CRP)用奥林巴斯AU640 全自动生化分析仪检测；TNF-α、IL-6及过氧化脂质(LPO)采用ELLISA试剂盒检测，步骤参照试剂盒说明书。
1.6 统计学分析
采用SPSS13.0分析，各组数据均以平均数（x-）±标准差ｓ表示，组间比较采用方差分析，两两比较采用SNK法，治疗组与安慰剂组间及组内治疗前后比较采用配对t检验，相关分析采用Pearson’s相关系数分析。P＜0.05为差异有统计学意义。
2.结果
2.1 治疗前组间糖脂代谢、炎症因子及过氧化脂质比较
治疗前，与对照组相比较，治疗组及安慰剂组患者BMI、SBP、TG、FPG、PG 2h、CRP、TNF-α、IL-6及LPO明显增高而HDL-c明显降低(P<0.05)；而治疗组与安慰剂组间无统计学差异(P>0.05)。见表1。
2.4 治疗后组间糖脂代谢、炎症因子及过氧化脂质比较
治疗3个月后，与安慰剂组相比较，治疗组患者BMI、SBP、TG、FPG、PG 2h、TNF-α及LPO明显降低 (P<0.05)。见表3。
3.讨论
对于非典型抗精神病药物引起患者体重增加的机制目前不十分清楚。目前越来越多的观点支持慢性炎症及氧化应激参与代谢综合症的发展。Hotamisligil等首次提出，肥胖是由不同炎症因子诱导产生的一种全身性的慢性低度炎症状态，并证实脂肪组织的慢性炎症是联系肥胖与代谢性疾病（如胰岛素抵抗和二型糖尿病）的关键[7]。而在肥胖与胰岛素抵抗以及糖尿病发病机制中，氧化应激起着重要作用[8,9]。因此本研究假设炎症反应及氧化应激参与了非典型抗精神病药物引起的代谢综合症。
研究证实，在肥胖血清中作为炎症早期因子的TNF-α及IL-6明显升高[4]。而本研究结果与之相符，与正常对照组相比，CRP、TNF-α及IL-6明显升高。过氧化脂质(LPO)是氧自由基与多聚不饱和脂肪酸反应的产物，在一定程度反映了机体氧化应激情况。本实验检测发现在抗精神病药所致代谢综合征患者中LPO水平明显高于健康人群。而相关性分析可见，TNF-α与BMI、SBP、TG、FPG及PG2h显著正相关，与HDL-c显著负相关；IL-6与TG显著正相关；LPO与BMI、SBP及TG显著正相关，HDL-c显著负相关。以上的发现可以看出，炎症反应与氧化应激参与了抗精神病药引起的代谢综合症的发展，但具体的机制尚需进一步研究。
已经有研究证实二甲双胍可以早期治疗抗精神病药引起的代谢综合征中糖脂代谢紊乱，但是其机制尚未明确。现在证据表明，二甲双胍不仅具有降糖，改善胰岛素抵抗的作用，还具有抗炎、抗肿瘤的功效[5,6,10,11]。通过对抗精神病药引起的代谢综合征患者早期使用二甲双胍治疗后发现，不仅患者中BMI、SBP、TG、FPG、PG 2h等指标得到改善，且TNF-α及LPO水平均明显下降。因此，二甲双胍可能通过改善炎症及氧化应激而改善各项代谢指标异常。
综上所述，本实验发现炎症及氧化应激参与了非典型抗精神病药引起代谢综合征的发展，而二甲双胍则可能通过抑制炎症及氧化应激改善非典型抗精神病药引起的代谢综合征，但具体的机制尚需进一步研究。
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论文作者:钟友惠1,滕在鹏2
论文发表刊物:《医药前沿》2017年3月第9期
论文发表时间:2017/3/31
标签：炎症论文; 综合征论文; 非典型论文; 抗精神病论文; 肥胖论文; 患者论文; 过氧化论文; 《医药前沿》2017年3月第9期论文;