（德州学院医药与护理学院 山东 德州 253023）
【中图分类号】R742.5 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2017）27-0009-02
帕金森病（Parkinson disease，PD）是一种神经退行性疾病，以中脑多巴胺能神经元丢失为主要特征。近年来，随着人口老龄化趋势不断增长，神经退行性疾病的发病率呈逐年上升趋势，严重影响人类健康和生活质量。PD的病因和发病机制尚不清楚，其病理学特征是黒质致密区内多巴胺神经元退行性改变，纹状体内多巴胺水解降低及胞浆中出现嗜酸性颗粒—Lewy体，主要临床表现为震颤、肌肉僵直、运动缓慢和姿势步态失调等症状，患者最终将丧失生活能力或死亡。以下就目前PD的治疗及研究进展情况进行综述。
1.药物治疗
1.1 提高脑内多巴胺水平的药物
1.1.1左旋多巴类 由于外源性多巴胺无法透过血脑屏障进入脑内发挥作用，而应用其前体药物左旋多巴可透过血脑屏障，然后经脱羧酶脱羧转变为多巴胺，从而提高脑内多巴胺水平。目前临床上常用的美多巴和帕金宁等，是将左旋多巴脱羧酶抑制剂与左旋多巴合并做成复方可有效减少左旋多巴的用量，以降低左旋多巴的外周不良反应。近期新开发的左旋多巴乙酯，经肠道吸收后，很快水解为左旋多巴，因此左旋多巴乙酯具有较好的运动改善疗效。复方多巴的缓释剂型可使药物在胃中缓慢释放，维持稳定的血药浓度，作用时间延长，改善左旋多巴的副反应，对各种并发症有一定的改善，但控释片生物利用度低，仅为标准片的70%。
1.1.2多巴胺受体激动剂 多巴胺受体激动剂可绕过变性的黑质纹状体变性神经元，直接作用于纹状体多巴胺受体，可减少不良反应。虽然其药效不及左旋多巴，但作为左旋多巴的辅助药物，可以减少左旋多巴的用量，控制或消除其不良反应。在我国应用比较多的是吡贝地尔，这是一种缓释型多巴胺D2，D3受体激动剂，可刺激大脑黑质纹状体突触后D3受体及中脑-皮层，增强多巴胺效应，调节乙酰胆碱和DA间的平衡。
1.1.3单胺氧化酶B抑制剂 单胺氧化酶B抑制剂可有效抑制单胺氧化酶的活性，通过减少DA的分解，增加脑内多巴胺的数量，与左旋多巴合用可减少左旋多巴的用量，且对神经元有一定的保护作用，代表药物有思来吉兰和雷沙吉兰，这两种药物都是选择性不可逆单胺氧化酶抑制剂，可改善50%～70%患者的波动症状，但必须严格控制用量，否则，可能产生焦虑，幻觉，运动障碍等不良反应。
1.1.4 COMT抑制剂 儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）是一种能够降解外周和脑内多巴胺的酶。COMT抑制剂能有效抑制脑内外ＣＯＭＴ的活性，从而提高左旋多巴的利用率。主要代表药物有托卡朋和恩他卡朋，这两种药物在中枢和外周均起作用。研究发现，将恩他卡朋和左旋多巴联合使用能够减少运动波动等不良反应。
1.1.5多巴胺再摄取抑制剂 多巴胺的失活主要是由于多巴胺通过一些转运体被突触前膜再摄取，这些转运装置可被药物有效的阻断，从而增多内源性多巴胺的数量。如并苯胺和可卡因是有较强阻滞作用的药物，但由于其严重的副作用，并未用于临床。
1.1.6抗胆碱药 该药适用于早期轻症患者，对改善强直和震颤有一定的效果，但对运动迟缓和肌强直无明显作用。常见的药物有苯海索，丙环定，苯托品，不良反应明显。
1.2 作用于非多巴胺受体的药物
1.2.1谷氨酸受体拮抗剂 许多证据显示，海马和大脑皮层有较多兴奋性氨基酸受体—NMDA受体，这些兴奋性受体摄取的毒素损伤黑质-纹状体多把胺神经元，从而引起PD。选择性NMDA受体拮抗剂能降低运动障碍的发生率，改善PD症状，这类药物不影响多巴能神经系统还有抗胆碱作用。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆主要代表药物有美金刚，金刚烷胺等。
1.2.2腺苷Ａ受体阻滞剂 腺苷A2α受体在纹状体中含量丰富，兴奋的腺苷受体对运动功能可产生抑制作用，其抑制剂可增强运动功能，代表药物主要有ＫＷ-6002和ＳＣＨ-58261，研究结果ＫＷ-6002是目前所知道的作用最强的选择性腺苷A2α受体阻滞剂，将其与左旋多巴联合使用以提高治疗效果且不会发生异动症。SIB-1508Y是一种新的药物，该药可使脑内多巴胺和乙酰胆碱水平趋于平衡，这种平衡作用在调节运动和意识中有重要作用。
1.3 中枢多巴能神经细胞的保护
1.3.1神经营养因子 神经营养因子对中枢多巴能神经元有选择性营养保护作用。由于黑质纹状体神经营养因子的损失，导致神经元坏死从而引起PD。目前具有一定治疗效果的神经营养因子主要为脑源性神经营养因子。长期动物实验表明，BDEF能保护多巴能神经元。灵长类动物模型表明，GDEF不仅对多巴能神经元产生长期有效的保护作用，而且能促进黑质内神经元前体向多巴能神经元分化。
1.3.2抗炎药 近年来，炎症反应在PD中的作用引起人们的广泛关注，小胶质细胞激活，淋巴细胞浸润，神经毒素因子释放，细胞因子高水平表达，星形胶质细胞的激活与增生，这些因素常被认为能引起神经元的丢失，从而引起PD症状。因此，抗炎药物有望成为延缓或阻止神经退行性疾病发展的神经保护药物。主要药物有布洛芬，米诺霉素等。
2.手术治疗
PD早期的手术治疗方法有切除部分大脑皮层、锥体束部分切断和大脑脚切断等，其虽能缓解帕金森病的症状，但能导致严重的并发症，甚至导致患者瘫痪。1962年立体定向手术被成功应用，近10年来脑深部电刺激迅速发展。脑深部电刺激主要产生一些不具明显的致残性并发症和不良反应，通过调节电刺激的参数可以明显改善，目前，手术治疗还只能作为药物治疗的补充手段，手术治疗后仍需进行药物治疗。
3.基因疗法
目前的基因治疗还未应用于临床治疗，只是建立了模拟人类PD发病特征的动物模型进行相关研究性实验。基因治疗主要通过三条途径，即，导入影响多巴胺合成的酶类的基因；导入神经营养因子的基因和凋亡抑制因子；导入基因表达的调节基因。
3.1 导入影响多巴胺合成的酶类的基因
酪氨酸羟化酶基因，芳香左旋氨基酸脱羧酶基因，GTP环水解酶I基因，都可以直接或间接的增加黑质多巴胺的合成量。有实验表明，同时导入酪氨酸羟化酶和芳香左旋氨基酸脱羧酶基因于纹状体内或将二者同时引入纹状体内可以提高基因的表达效果。
4.细胞疗法
近年来，通过对干细胞的深入认识，为细胞移植治疗PD等神经系统疾病带来了希望。目前可利用的干细胞有神经干细胞（NSCs），胚胎干细胞（ESCs），间充质干细胞（MSCs），诱导多功神经元（iDA）等。近年来，很多研究团队使用ALK信号通路的抑制剂SB431542或联合使用多种特定诱导分子，经体外诱导胚胎干细胞为DA神经元，再植入脑内，补充损失的多巴胺。
5.小结
随着分子生物学，神经生物学及行为科学等各学科知识和研究手段的迅猛发展，PD病变机理的研究取得了很大的成果，这些研究成果不但为病因及病变机理的阐明提供了十分有用的资料，而且为PD的治疗带来了新的希望。基于对PD病变机理的研究，人们正试图通过抑制神经细胞退行改变的启动因子，阻断神经细胞退行性改变的信号传导以及激活内源性神经保护机制等方法来寻找神经保护药物。
【参考文献】
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[2]韦春英.帕金森病的治疗进展[J].Internal Medicine of China，2014，9（3）：360-362.
[3]刘菲，王思.国际神经病学神经外科学杂志，2014，41（4）：353-355.
山东省自然科学基金（编号：ZR2014HL039）
论文作者:张惠,吕雪丽,崔淑芹
论文发表刊物:《医药前沿》2017年9月第27期
论文发表时间:2017/9/21
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