（宜宾市第一人民医院呼吸内科，宜宾市第四人民医院内儿科 四川 宜宾 644000）
【摘要】目的：探讨噻托溴铵联合布地奈德福莫特罗对慢性阻塞性肺疾病终末期患者临床疗效，为治疗慢性阻塞性肺疾病终末期患者提供临床诊治价值。方法：选取四川省宜宾市第一人民医院2016年-2017年呼吸内科住院患者慢性阻塞性肺疾病终末期患者100例；所有患者均符合慢性阻塞性肺疾病全球倡议（GOLD）2016指南[1]，根据随机原则，分成4组，观察周期1年，观察患者肺功能、6分钟步行实验、圣乔治呼吸问卷（The St George,s Respiratory Questionnaire SGRQ）总评分、住院次数、住院时间、住院经费，采用SPSS19软件行组间比较。结果：（1）治疗前后肺功能改善情况、6分步行实验比较，治疗1年后,对照组肺功能改善情况及6分步行实验较前下降,三组治疗组患者肺功能、6分步行实验较前均有不同改善,噻托溴铵组以及布地奈德福莫特罗组肺功能、6分步行实验较前略有改善,差异有统计学意义，噻托溴铵联合布地奈德福莫特罗组肺功能、6分步行实验均较治疗前有明显改善,差异有统计学意义，噻托溴铵联合布地奈德福莫特罗组较噻托溴铵组以及布地奈德福莫特罗组的肺功能、6分步行实验比较，有明显改善，差异有统计学意义。（2）治疗前后健康相关生活质量、住院次数、住院时间、住院经费比较与治疗前比较,治疗1年后，评分各能区分值和总分、住院次数、住院时间、住院经费三组治疗组患者较对照组均有下降,差异有统计学意义；噻托溴铵联合布地奈德福莫特罗组同噻托溴铵组、布地奈德福莫特罗组比较,差异有统计学意义，噻托溴铵组合布地奈德福莫特罗组比较,差异无统计学意义。结论：噻托溴铵联合布地奈德福莫特罗、噻托溴铵、布地奈德福莫特罗在慢性阻塞性肺疾病终末期患者临床疗效可靠；噻托溴铵联合布地奈德福莫特罗在慢性阻塞性肺疾病终末期中临床疗效优于单用噻托溴铵以及布地奈德福莫特罗；噻托溴铵联合布地奈德福莫特罗可作为临床治疗慢性阻塞性肺疾病终末期可靠方法。
【关键词】噻托溴铵；布地奈德福莫特罗；慢性阻塞性肺疾病终末期
【中图分类号】R563.9 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2017）28-0158-03
慢性阻塞性肺疾病是一种常见的以持续呼吸系统症状和气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病，通常与有毒颗粒或有毒气体的暴露引起的气道和肺泡异常有关[1-3]。根据世界卫生组织统计显示，到2020年，慢性阻塞性肺疾病死亡率将升到所有原因死亡的第三位，[2,4-5]慢阻肺出现以下特征可能提示患者处于终末期状态：70岁以上高龄，严重呼吸衰竭，长期依赖氧疗或无创呼吸机治疗；过去一年内反复因慢阻肺住院，既往有气管插管、有创呼吸机治疗且撤机困难；营养状况差、卧床、生活不能自理。此时应为终末期，生存期可能少于6个月。[1,3,5]临床研究显示：气道重建及气道炎症在慢性阻塞性肺疾病发病中起重要作用。近年来，虽然慢性阻塞性肺疾病终末期尚无药物改善肺功能下降长期趋势，但是药物疗效在改善患者健康状况、减轻慢性阻塞性肺疾病终末期临床症状、提高生活质量、降低急性加重的次数和减轻家庭负担的有效性已经得到肯定。[2,6-8]根据慢性阻塞性肺疾病发病机制，设想一个更好药理经济学价值方案，本课题选取中慢性阻塞性肺疾病终末期患者100例患者为研究对象，通过随机、对照临床研究，通过临床观察患者肺功能、6分钟步行实验、圣乔治呼吸问卷（The St George,s Respiratory Questionnaire SGRQ）总评分、住院次数、住院时间、住院经费，评价噻托溴铵+布地奈德福莫特罗疗效，为临床治疗提供选择方案。
1.材料与方法
1.1资料
1.1.1一般资料 选取四川省宜宾市第一人民医院2016年1月-2017年1月呼吸内科住院患者慢性阻塞性肺疾病终末期患者100例；所有患者均符合慢性阻塞性肺疾病全球倡议（GOLD）2016指南。
1.1.2入选标准
（1）年龄70岁以上高龄；
（2）严重呼吸衰竭；
（3）长期依赖氧疗或无创呼吸机治疗；
（4）过去一年内反复因慢阻肺住院；
（5）既往有气管插管、有创呼吸机治疗且撤机困难；
（6）营养状况差、卧床、生活不能自理。以上条件一条有慢性阻塞性肺疾病基础疾病患者。
1.1.3排除标准
（1）有引起阻塞性气流受限的其他疾病如支气管哮喘、支气管扩张等；
（2）严重心脑血管疾病或严重躯体、心理疾病；
（3）妊娠、哺乳期妇女，或年龄>80岁；
（4）试验药物过敏；
（5）正在参加其他药物试验或筛选期依从性差。
1.1.4退出标准
（1）实验期间因任何原因终止用药的病例；
（2）临床观察过程中失访的病例；
（3）各项实验室指标严重缺项的病例；
（4）因不良反应退出者。
1.2 检测仪器和药品
1.2.1肺功能仪(Geratherm公司，AS-507)
1.2.2血氧饱和度监测仪（深圳科瑞有限公司，PC-60B2）
1.2.3噻托溴铵吸入剂(正大天晴，正大天晴药业集团股份有限公司，规格 18ug/吸）
1.2.4布地奈德/福莫特罗(信必可都保，AstraZenecaAB生产，规格320ug/9ug/吸)。
1.3 方法
根据简单随机原则，将符合条件的患者分成4组，噻托溴铵联合布地奈德福莫特罗组（30例）（Ⅰ组）、噻托溴铵组（24例）（Ⅱ组）、布地奈德福莫特罗（26例）（Ⅲ组）和对照组（20例）（Ⅳ组），观察周期1年，药物治疗中噻托溴铵（18ug），每天一吸，早上9～10点吸入，吸入完成后清水漱口；布地奈德福莫特罗（320ug/9ug），每天2吸，早上10～10:30、晚上18～19点吸入，吸入完成后清水漱口。对照组不吸入噻托溴铵及布地奈德福莫特罗，但其他治疗同治疗组相同，观察疗程1年。
1.4 观察指标
观察患者肺功能、6分钟步行实验、圣乔治呼吸问卷（The St George,s Respiratory Questionnaire SGRQ）总评分、住院次数、住院时间、住院经费，四组患者年龄、性别、病情分级、基础肺功能无统计学差异。经宜宾市第一人民医院伦理会批准，患者及家属均同意并理解此研究。
（1）肺功能为治疗前以及疗程结束肺功能，观察指标有FEV1（第一秒用力呼气容积）、FVC（用力肺活量）、RV（残气量）。
（2）6分钟步行实验，观察患者匀速行走6分钟其行走距离及血氧饱和度下降情况。
（3）SGRQ评分，患者在肺功能检查当天，自行独立完成问卷。问卷分“关于在过去3个月内有关你的呼吸困难问题、如何描述你目前的呼吸困难、关于这些天来下列哪些活动经常让你觉得喘不过气来等”3个能区共50个项目来评价患者生活质量。采用自我评定性的、以面谈的方式进行评分，计算方法采用加权平均方法。分值范围为0～100分，分值越高，代表患者健康状况越差。
1.5 不良反应
男性患者出现排尿困难或原有排尿困难加重、合并真菌感染、结核感染、癫痫发作、全身瘙痒或皮疹等过敏反应。
1.6 统计学处理
根据实验所得数据均采用SPSS 19.0数据软件包进行统计学分析，资料为计量采用均数±标准差（x-±s）表示，同时对其数据行正态性检验，组间统计治疗符合正太分布采用t检验，不符合正太分布采用方差分析检验，对计数资料，以率%表示，采用卡方检验，P<0.05为差别有统计学意义。
2.结果
2.1 四组患者基础数据见表1。
四组的年龄、吸烟指数比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。
3.讨论
1963年wam首次提出慢性阻塞性肺疾病（COPD）这一概念，其描述为：“以持续性呼吸困难为主要症状、临床上和肺功能测定表现为持续性气流阻塞的一组慢性肺部疾病称之为COPD”。慢性阻塞性肺疾病主要受累器官为肺脏，同时可以引起全身不良反应，全身肺外的不良效应加重了疾病的严重程度。［1,2,5］终末期慢性阻塞性肺疾病具有长期反复发作、反复住院甚至入住重症监护病房(ICU)的特点，大量临床研究显示，在慢性阻塞性肺疾病终末期治疗进行多种尝试，目前已经确定较大进展；虽然目前使用药物不能改变慢性阻塞性肺疾病终末期肺功能持续下降进展，但其治疗有效性得到了肯定。吸入治疗因简便及药物副作用少能广泛使用在慢性阻塞性肺疾病患者中；噻托溴铵是新型长效M受体拮抗剂，能对气道黏膜上M3受体高选择性拮抗，大量研究显示胆碱能神经纤维为支气管黏膜上迷走神经纤维,其兴奋导致支气管收缩。噻托溴铵通过阻断M3受体后，通过细胞膜主动转运等运输方式降低细胞内钙离子浓度,使支气管舒张，同时支气管上杯状细胞等分泌腺体减少。同时临床研究显示：阻断气道上M3受体后能扩张支气管，抑制中性粒细胞及嗜酸性粒细胞等气道炎症反应，阻止气道纤维形成。[2,5,6]布地奈德福莫特罗为ICS（糖皮质激素）和LABA（长效β受体激动剂）；布地奈德具有极强的抗炎及扩张支气管作用；抗炎作用研究显示为抑制炎症细胞释放炎症介质，同时抑制炎症细胞活化和趋化；福莫特罗同气道上β2受体结合，有舒张支气管平滑肌，促进气道上纤毛活动，抑制炎症介质释放[1,3,7]同时布地奈德福莫特罗研究显示能改善气道黏膜上β2受体mRNA表达，逆转由于患者长期使用β2受体激动剂如沙丁胺醇等导致β2受体下调。[1,3,8]
此项研究显示在治疗前后肺功能、6分钟步行距离；6分钟步行实验是监测血氧饱和度改善上：噻托溴铵+布地奈德福莫特罗组合使用较单用噻托溴铵及单用布地奈德福莫特罗明显改善；但不管单用及联合应用较未使用药物治疗上肺功能及6分钟步行距离、6分钟步行实验是监测血氧饱和度都有明显改善；经SPSS软件统计后，差异有统计学意义；在健康相关生活质量比较、住院次数、住院时间、住院经费；噻托溴铵联合布地奈德福莫特罗组较单用药物在治疗前后明显下降,差异有统计学意义；噻托溴铵组同布地奈德福莫特罗组比较变化不大,差异无统计学意义。
此项研究虽然样本量少，观察时间短，但经研究显示联合用药能明显改善患者肺功能及提高患者生活质量，为治疗慢性阻塞性肺疾病患者诊治给予医务人员带来曙光。
【参考文献】
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论文作者:范世明,任燕
论文发表刊物:《医药前沿》2017年10月第28期
论文发表时间:2017/10/25
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