（郑州市儿童医院 450000）
【摘要】本文将34例神经母细胞瘤（NB）患者分为两组，第一组17人参考NWTS-4方案，第二组17人采用OPEC/OPAC方案交替。在化疗第1疗程结束后，88.23%的患者血清FSH高于正常上限值。OPEC/OPAC方案化疗1个疗程后FSH值显著高于NWTS-4方案，差异有统计学意义(P<0.05)，烷化剂类及铂类化疗药物有明显的生殖功能损伤。
引言
神经母细胞瘤是在儿童中常见的神经系统恶性肿瘤。大约65%的肿瘤起源于腹部，15%~20%起源于胸部，其余15%起源于身体的不同部位,原发于神经系统的神经母细胞瘤很少见。其原因及机制尚不清楚。而流行病学研究显示母孕前、孕期服用性激素与子代发生神经母细胞瘤有一定的关系。临床随访显示，在儿童期因肿瘤接受化疗的男性患儿，成年后80.2%~92.6%为无精子或少精子症。本研究目的在于探索神经母细胞瘤患儿性激素与正常儿童有无差异及放化疗对患儿器官的损伤，并用于神经母细胞瘤病情判断、疗效观察及预后估计。
1.临床资料和方法
1.1 临床资料
2011.01~2013.01 期间在本院进行神经母细胞瘤化疗的患者34例，男性，年龄0.8~7.2岁，中位数3.5岁。
1.2 化疗方案
随机分为两组，第一组17人参考NWTS-4方案，Ⅰ、Ⅱ期给予长春新碱(VCR，浙江海正药业股份有限公司)+更生霉素(AMD，辉瑞制药有限公司)，Ⅲ期以上给予VCR+表阿霉素(ADR，浙江海正药业股份有限公司)+足叶乙甙(VP-16，江苏恒瑞医药股份有限公司)/环磷酰胺(CP，山西普德药业有限公司)交替。第二组17人采用OPEC/OPAC方案交替，即VCR+CP+顺铂(CDDP,江苏豪森股份有限公司)/卡铂 (PC，齐鲁制药有限公司)+ADR/VP-16。
1.3 血清中激素类指标
每疗程化疗前、后分别采集静脉血约2 ml,使用BECKMAN-COULTER ACCESS2微粒子化学发光法检测血清卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)、泌乳素(PRL)、雌二醇(E2)、及睾酮(T)。
1.4 统计学处理
采用SPASS11.0软件进行数据的统计学处理。计量资料以均数±标准差 (x± s)表示，经检验呈非正态性分布者采用非参数统计分析(non-parametric analyses)，计数资料值以率(%)表示,采用Fisher’s exact test 统计分析，化疗前、后性激素水平应用中位数描述集中趋势，P<0.05为差异有统计学意义。
2.结果
2.1 化疗前后结果对照
34例男性患儿中化疗前无FSH值异常,在化疗第1疗程结束后,30例血清FSH高于正常上限值。化疗前FSH值中位数为0.59 mIU/ml,范围0.13 ~ 0.901 mIU/ml,而化疗后中位数为1.446mIU/m，范围0.553~6.431 mIU/ml,比较化疗前、后FSH值和异常率，差异有统计学意义(P<0.01,表1)。16例血清LH高于正常上限值,比较化疗前、后LH值异常率差异显著(P<0.05)。而PRL、E2、T化疗前、后差异无统计学意义。
2.2 不同化疗方案FSH变化
OPEC/OPAC方案化疗1个疗程后FSH值显著高于NWTS-4方案,差异有统计学意义(P<0.05)。仅4例(11.76%)<Ⅲ期NB化疗方案,应用VCR和AMD化疗,FSH无异常变化。
2.3 不同化疗疗程FSH变化趋势
连续检测10例NB患儿（5例用NWTS-4方案，5例用OPEC或OPAC方案）每疗程化疗后血清FSH,均间断波动性升高。应用NWTS -4方案化疗后,可见随着疗程延长,FSH值在正常值上限0.85 mIU/ml处波动。应用OPEC或OPAC方案化疗,第2疗程开始,FSH均升高。
3.讨论
近年,随着肿瘤联合化疗模式的发展,肿瘤患儿的治愈率明显提高。但是,研究显示[1,2]:大部分肿瘤患儿成年后生殖功能有不同程度的损伤,表现为无精或少精症。因此,随着肿瘤患者生存率的提高,重视化疗药物对生殖功能损伤,成为患者及家属高度关注的社会问题。目前临床缺乏早期损伤的监测指标,寻找有效的临床监测指标并给予有效的防治措施是目前医学所期待解决的难题。有研究表明,成人化疗后生殖功能损伤主要与化疗药物类型、化疗方案及性别相关[3],损伤程度与睾丸支持细胞分泌的抑制素B值呈负相关性。通过抑制素B预测无精及少精症,已成为成人血清学分析预测生殖功能的金指标[4]。抑制素B值通过垂体-睾丸轴负反馈调节FSH变化[5],文献报道[6],30%~81%的患者在烷化剂化疗后出现血清FSH不同程度升高。但是性激素评价生殖功能损伤仍然存在争议。故早期筛选化疗患儿生殖损伤的敏感指标,提示生殖损伤,对预测其成年后生育功能,以及早期监测并干预有重要意义。
本组研究比较了化疗前、后5项性激素,结果显示患儿化疗1个疗程后,88.23%患儿的FSH值异常升高,较化疗前有显著性差异(P<0.01),提示化疗药物对FSH有显著影响,推测可能存在睾丸支持细胞数量减少或功能损伤, 通过垂体-睾丸轴调控系统促进垂体FSH分泌增加。故我们可通过监测血清FSH,判断睾丸生殖功能是否损伤。Ⅲ期以内仅用VCR和AMD化疗后FSH无明显异常,Ⅲ期或以上加用环磷酰胺化疗后FSH异常升高,而应用OPEC/OPAC化疗后,FSH也异常升高,不同化疗方案之间FSH值升高有统计学意义(图1)。进一步分析化疗结果可见，应用环磷酰胺或铂类药物化疗后,FSH值均异常升高,而且联合应用此2类药物,FSH值升高更明显,表明烷化剂类药物及铂类化疗药物有明显的生殖功能损伤。
综上所述,可以通过检测血清FSH早期发现化疗药物对生殖功能的损伤。因此,在化疗期间监测血清FSH水平,可能早期反映睾丸生殖损伤水平,同时可为存活后生殖潜能预测及干预提供依据。但是,这还需要跟踪观察肿瘤康复患儿成年后的生殖状况。
参考文献：
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[6] den Berg HV, Furstner F, den Bos CV, et al. Decreasing the number of MOPP courses reduces gonadal damage in survivors of childhood Hodgkin disease.
论文作者:陈楠,周明锦,李晓霞,郭鹏波,高伟,崔亚飞,孙曹
论文发表刊物:《中医杂志》2016年12月
论文发表时间:2017/6/1
标签：损伤论文; 方案论文; 血清论文; 疗程论文; 患儿论文; 统计学论文; 性激素论文; 《中医杂志》2016年12月论文;