浙江省杭州市浙江大学医学院附属邵逸夫医院，310016
随着不孕症发病率逐渐上升，其中的复发性流产病人也得到了极大的关注，首先需考虑到的因素是胚胎染色体的因素，另外与全身免疫反应有很大的关系,约20%是由于抗磷脂综合征［1］。抗磷脂抗体综合征是以弥漫性动静脉血栓形成、病理妊娠和持续性抗磷脂抗体阳性为特征的一组疾病，最新的诊断标准是存在1个特定的临床表现和1个阳性的实验室指标（抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物、抗β2糖蛋白I抗体）［2］。现笔者将临床上遇到的1例抗心磷脂抗体综合征可疑患者合并男方罗伯逊平衡易位不孕症报道如下。
1.病历摘要
患者，女，26岁，因“原发不孕3年，男方罗伯逊平衡易位45，XY， rob（13；14）（q10；q10）”于 2017年7月 31日来我中心行助孕治疗。患者一般状况：身高155 cm，体重53.5 kg，体重指数(BMI)22.27 kg／m 。平素月经规律，7 d／35 d，经量中等，无痛经，有经感。完善过程中女方发现抗心磷脂抗体ACA大于200U/ml,B2-GP1 199。基础内分泌检查：卵泡刺激素(FSH)5.09U／L，黄体生成素(LH)3。37 U／L，雌二醇(E2)24 pg／L，孕酮(P)1．34 nmol／L，睾酮(T)0.447nmol／L，催乳素 (PRL)21.3nmol／L。超声提示：双侧卵巢窦卵泡共9个。考虑患者卵巢储备体积小，间质不丰富，2017.9.13月经第2天采用模拟黄体期方案促排，启动剂量：安琪坦0.1g／d口服（0.1g／片，Besins Manufacturing，比利时），果纳芬225iu／d 皮下注射(5.5μg (75IU)／支，默克，德国），应用 5 d后卵泡生长依然缓慢，卵泡直径最大 11．5 mm，雌激素水平亦较低，因此加用人绝经期促性腺激素(HMG，75 U／支，珠海丽珠制药) 75 U。联用4天，总量达到2325iu，最大卵泡直径达到21 mm，大于16的3个，素水平检查：LH 2．64 U／L， E2 3 234．7 pmol／L，P 2．19 nmol／L，遂给予人绒毛膜促性腺激素(HCG，5000 U／支，珠海丽珠制药)5000 U加达必佳（0.1mg／支，辉凌制药有限公司，德国） 0.1mg诱导排卵，2017.9.24即诱导排卵后约36小时行取卵术，获卵3个，行胞浆内单精子注射，2pn胚胎2个，1pn胚胎1个，均继续养囊送检，第5天的时候冻存F1 5AA，F2 5BC ,1pn的胚胎养到第6天冻存F3 5BA,检测结果提示3个胚胎均为可用胚胎。因促排过程中发现内膜不均匀，2017.12我院行宫腔镜检查：宫腔形态正常，前壁内膜局部隆起，大小0.3cm，病理提示子宫内膜息肉。2018.3月经第3天患者返诊拟激素替代冻胚移植准备，予以补佳乐(1 mg／片，拜耳医药，德国)6mg／d，分 2次，口服7天后改 8mg／d，分 2次继续口服7天后黄体酮转化，移植5AA 未孕，本次移植周期一直口服强的松（5mg／片，天津力生制药） 10mg／d，黄体酮日开始肝素（4000iu/支，赛诺菲克赛，法国）皮下注射 4000iu／d。因既往抗心磷脂抗体阳性高，本次移植失败患者继续风湿科就诊调整用药，风湿科建议加用羟氯喹0.2g／d。考虑到既往子宫内膜息肉病史，2018.4月经第2天行长效GnRH—a(贝依，3.75mg／支，珠海丽珠制)皮下注射3.75mg行降调节，注射后28天，降调达标后行激素替代冻胚移植准备，准备移植F2 5BC，予以补佳乐(1 mg／片，拜耳医药，德国)6mg／d，分 2次，口服7天后改 8mg／d，分 2次继续口服7天后黄体酮转化，本次移植周期遵风湿科意见，较之前的移植周期加用羟氯喹（0.1g／片，上海上药中西制药有限公司）0.2g／d。2018.6.1 胚胎移植术后10天查血hcg 140IU/L， 2天后复查hcg 357IU/L,,继续予以个体化黄体支持，移植后35天b超可见胎心胚芽，确认临床妊娠。患者于 2019年 1月31日(孕4O 周)于当地医院顺产 1女婴，出生体重 3 100 g，现6个月，体健。患者整个孕期风湿科随访应用肝素 4000iu/d，羟氯喹 0.2g/d，强的松 5mg／d至产后1月。
讨论
APS的国际诊断标准 (至少同时满足1项临床诊断标
准和1项实验室诊断标准 )如下：临床诊断标准：①血管栓塞：
任何器官发生至少一次静脉、动脉或小血管血栓栓塞事件；②妊
娠并发症：1次或 1次以上不能解释的孕 1O周后正常胎儿流产；妊娠不足34周发生1次或多次不能解释的正常胎儿早产；孕不到1O周发生3次或以上不能解释的连续自然流产。实验室诊断标准：①2次或2次以上血清抗心磷脂抗体阳性 (每次间隔至少1周)；②2次或2次以上血浆狼疮抗凝物阳性 (每次间隔至少12周 )；③2次或2次以上血清抗 B 2糖蛋白I抗体阳性 (每次间隔至少12周)［3］。本例患者否认血管栓塞，无既往不良妊娠史，只有实验室的证据，故目前无法确诊，但是考虑到实验室的指标高出正常标准5倍以上，应高度怀疑。在患者治疗的就诊过程中，我们发现患者第一次移植未成功，因为是经过三代筛选的胚胎，在排除了常见的胚胎因素后，考虑到患者的抗心磷脂综合征的高度可疑性，给予对应的治疗，希望能改善结局，很幸运地成功了，虽然不能完全确认和心磷脂抗体的因果关系，但是也是给我们临床工作积累了经验指导。
复发性流产是育龄期女性一种常见疾病［4］［5］,但是其病因复杂，目前主要考虑与免疫异常相关，而抗心磷脂抗体综合征占了其中的20%，我们目前有了临床的诊断标准，但是其实在临床上确诊病人，还是有很多问题需要思考的，比如本案例，她因为不孕症就诊，就诊过程中发现男方染色体问题，发现抗心磷脂抗体实验室的指标异常，因为无临床症状和表现，我们无法确诊，那么病人是否就一定不是抗心磷脂抗体综合征病人？我的答案是否定的，理由主要是目前没有发生的不代表以后没有发生的可能性或者说只是目前没有条件去发生。复发性流产顾名思义就是妊娠后在孕早期即自然地终止了妊娠，我们这个患者因为是不孕症患者，连妊娠都没有发生，又怎么去反复流产。因为抗心磷脂抗体综合征，不只是说会引起复发性流产，还有其他微血栓形成的风险，血小板减少、溶血性贫血、网状青斑、心瓣膜赘生物及舞蹈症等风险，累及管的表现中最常见的是下肢深静脉血栓形成、肺栓塞和大脑局部缺血发作［6］。因此本患者后续需继续随访，需要根据患者自身情况进行个体化治疗和预防［7］。
目前临床医生治疗因ACA阳性的心磷脂综合征引起的复发性流产主要采取免疫抑制、抗凝等方案,服用小剂量阿司匹林、注射丙种球蛋白和低分子肝素,服用泼尼松，羟氯喹等方法［8］。
目前临床上应用最多的就是用小剂量阿司匹林治疗复发性流产。阿司匹林可对前列腺素合成酶活性起到抑制作用[9]，可减少TXA2生成并对抗血小板聚集，可对微血栓形成起到预防作用，可改善患者局部血循环。阿司匹林可强效抑制生理型环氧合酶-1，可对组织内生理性前列腺素合成起到抑制效果，松弛肌张力并对子宫挛缩性收缩起到抑制作用，在体内可发生水解，可抑制胚胎流产。联合泼尼松，可发挥抗凝、免疫抑制的作用，从而有效预防复发性流产。
复发性流产中丙球蛋白的应用主要是考虑到其能降低自然杀伤（ＮＫ）细胞比例［10］。临床研究发现，外周血ＮＫ 细胞水平异常升高与流产次数有很大的关联［11］。复发性流产孕妇妊娠时，细胞毒活性相继增强，外周血ＮＫ 细胞总数也在明显增加，毒性细胞因子的来源有些是由ＮＫ 细胞产生的，它对胎盘细胞损伤较为严重，阻碍胚胎种植，引起蜕膜坏死［12］。
低分子肝素能改善血液高凝状态，促进胚胎生长发育，改善不明原因早期复发性流产患者的妊娠结局，对胎儿影响不大，对于不明原因复发性流产患者，是一种安全且效果明显的药物，因此在临床上也在经常使用[13-14]。
我们注意到本案例中应用到的羟氯喹，它虽然是目前使用广泛的一种抗疟药，但是它的作用不仅如此,它还能够调节免疫系统，通过对细胞因子的释放进行抑制，从而达到抗炎作用，对于多种风湿病均有较好的疗效，同时硫酸羟氯喹药物安全性高，患者使用耐受性通常较好，对于妊娠期孕妇同样使用[15-16]。因此在我们复发性流产的病人中也有尝试性地使用。
以上的治疗，虽然有一定的证据提示能提高活产率，但是仍旧存在一定风险，并且目前的证据等级均比较低，希望后面能有更多高质量的研究和证据来补充的空白。
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论文作者:王央央
论文发表刊物:《医师在线（学术版）》2019年第11期
论文发表时间:2019/8/15
标签：磷脂论文; 抗体论文; 患者论文; 复发性论文; 氯喹论文; 胚胎论文; 综合征论文; 《医师在线（学术版）》2019年第11期论文;