（四川绵阳四零四医院血液肿瘤科 四川 绵阳 621000）
【摘要】 目的：报导1例弥漫大B细胞淋巴瘤并慢性淋巴细胞白血病的病例。方法：回顾1例弥漫大B细胞淋巴瘤并慢性淋巴细胞白血病患者的诊治过程并复习文献探讨发病机制。结果：目前只有Ritcher 综合征的报导及发病机制研究，尚无弥漫大B细胞淋巴瘤转化为慢性淋巴细胞白血病的病例或者二者并存的病例报导及研究。结论：目前该患者仍在继续治疗中，需要长期随访其预后。
【关键词】 弥漫大B细胞淋巴瘤；慢性淋巴细胞白血病；发病机制
【中图分类号】R739.6 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2017）32-0209-03
Review one case of diffuse large B cell lymphoma which was first found by neck mass and then changed differently in four years
Zou Wenrong, Peng Peng, Bai Yanglu,
Department of hematology and tumor ,404 Hospital of Mian Yang, SiChuan, Province, 621000,China
【Abstract】 Objective To report one case of diffuse large B cell lymphoma combined with Chronic lymphocytic leukemia. Method To review one case of diffuse large B cell lymphoma and combined with Chronic lymphocytic leukemia ,then to explore literature and its mechanism. Result Up to now there is only report of Ritcher’s syndrome and its mechanism, but there is no report of DLBCL conversion to CLL or two diseases existing in one case. Conclusion Now this patient is still in treatment, and we need to follow-up her prognosis for a long time.
【Key words】 Diffuse large B cell lymphoma; Chronic lymphocytic leukemia; Mechanism
患者贾XX，女，43岁，因发现左侧颈部包块1+月于2011年11月28日入院，查体：左侧颌下扪及一1*1.5cm大小包块，质软，活动，无触痛，进一步作鼻咽部病理报告：NHL（弥漫大B），侵袭性，LCA（+），CD20（+），CD79α（+），ki-67 60%，胸腹部联合CT无淋巴结肿大，骨髓涂片正常，予R-CHOP方案化疗6周期后，左颈部包块明显缩小，复查PET-CT报告：鼻咽及颈部淋巴瘤化疗后；鼻咽左侧隐窝结节状FDG代谢增高，双侧颈部（Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ区）及腋窝多发淋巴结，部分FDG代谢增高，提示肿瘤活性部分受抑（部分活性仍存），纵膈（T10椎平面）结节状FDG代谢增高影，不除外增大淋巴结，建议随访。此后患者对左侧颈部进行了局部调强放疗，总剂量25Gy。2015年4月患者因发现血常规异常半年及右侧颌下淋巴结肿大住院，血常规“WBC 16.2～18.1×109/L，HGB 105G/L，PLT 123×109/L，L 0.58～0.60，骨髓涂片及活检和流式检测，诊断为CLL/SLL，在我科予FC方案化疗4次，右侧颌下淋巴结缩小至无法扪及，复查骨髓涂片提示完全缓解。4周期化疗结束后2+月，患者诉咽痛，查体：左侧扁桃体Ⅱ度肿大，伴溃烂、出血，触痛明显，扁桃体隐窝无脓性分泌物，辅查：血常规；WBC 9.6×109/L，RBC 4.23×1012/L，PLT 74×109/L，SN 0.66，扁桃体活检：弥漫大B细胞淋巴瘤NGCB，免疫组化：瘤细胞S100-，HMB45-，CD3-，CD5-，CD10-，CD20-，PAX5+，CD30-，ALK-，CD56-，TiAL-，ki-6780%，CD79α+，MuM1+，CD38-，CD138-，EBER-，BCL-2（-），MYC（-），BCL-6（-），胸部CT：左侧口咽部软组织团块影，考虑占位，左侧颈部及颌下见肿大淋巴结，双侧腋窝、腔静脉后及双侧肺门区见多个肿大淋巴结，故予ICE方案化疗2周期后扁桃体恢复正常，血常规：WBC 5.8×109/L，HGB84G/L，RBC 2.78×109/L，PLT 154×109/L。复查胸部CT：双侧腋窝及腔静脉后淋巴结显示，部分淋巴结增大，未作PET-CT检查。2016年9月患者出现乏力、盗汗，右腋前壁可以扪及一2×3cm大小的包块，质软、活动，无触痛。复查血常规“WBC 33.7×109/L，RBC 3.76×1012/L，HGB 124g/L，PLT 31×109/L，Lym89.1%，在超声定位下行包块穿刺活检病理结果仍提示弥漫大B细胞淋巴瘤，免疫组化结果与上次基本相同，再予DICE方案化疗2周期，腋前壁包块缩小50%以上，但外周血常规经短暂骨髓抑制后再次出现WBC 33.7×109/L，HGB 124G/L，PLT 31×109/L，Lym89.1%，SN 4.2%，单核5.4%，复查胸腹部CT报告“双侧腋窝及锁骨下淋巴结肿大，以右侧为主，纵隔及右心膈角淋巴结显示，双侧胸膜增厚与2016年10月26日片比较右侧腋前壁包块明显缩小，余所示淋巴结未见明显变化，脾大”，又予美罗华600mgd1+苯达莫司汀90mgd2-4（RB）方案治疗3周期，复查血常规“WBC 9.3×109/L，HGB86G/L，PLT 53×109/L，Lym 85.3%，SN 7.3%，目前患者仍在观察随访中。
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讨论
弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）占成人NHL的30%～40%，属于侵袭性NHL，DLBCL通常为原发性，但也可由相对惰性的淋巴瘤，如cll/sll、滤泡淋巴瘤、边缘带淋巴瘤发展转化而来，DLBCL是一组在病理组织学形态、基因表型和临床表现上很大异质性的大B细胞增生性病变，常见基因P53失活，CPB和P300突变，P16基因沉默表达或量减少。
慢性淋巴细胞白血病（CLL）是单克隆B淋巴细胞增殖性疾病，其发病机制包括B细胞受体，特殊的基因改变，（自身）抗原刺激和组织微环境。CLL常见的13q-，其他细胞遗传学异常还包括12三体、11q-、6q-和17p-，其中17p-与抑癌基因P53的缺失或突变相关[1]。而CLL常见的并发症除了自免溶血性贫血外，常见的为Ritcher’s综合征（RS），RS的发生率为2.8%～10.7%，发生转化的危险因素有：CLL晚期、LDH升高、b2微球蛋白升高，ZAP70的表达等，另外IgVH重排：有IgVH基因突变的多为典型成熟B细胞形态，临床多在早期，病情进展缓慢，生存期长，但有VH3.21基因者预后不良。
1982年Richter首次报道1例发生在慢性淋巴细胞性白血病（CLL）以后的进展性淋巴瘤，后来称之为Richter’s转变或Richter’s综合征（Richter’s syndrome，RS）。它指由惰性的白血病转变为进展性的高度恶性大B细胞淋巴瘤，可以出现在CLL病程的任何阶段[2]。Richter综合征中的淋巴瘤是由慢淋转化而来的大细胞非霍奇金淋巴瘤；如果霍奇金淋巴瘤并发非霍奇金淋巴瘤或慢淋，又称为伴霍奇金淋巴瘤特征的Richter综合征，或称作变异型Richter综合征，该定义沿用至今[3-4]。Richter’s综合征在临床上是一种罕见疾病，在儿童和成年人均可发病，但在成人较多，中位发病年龄53岁。近年来报道其发病率逐年增多趋势。
目前对Richter’s综合征的发病分子机制尚不清楚。有人研究显示在CLL患者中如果存在+12和11q-染色体异常，其向RS转化的风险增加[5-6]。其中+12在RS的患者中最为常见，被认为是CLL向RS转化的高危因素之一；而具有11q-的CLL/SLL患者由于在11q22.3～22.1区域中共济失调毛细血管扩张症致病基因（ATM）的丢失，向RS转化的风险较高[7-8]。相关研究表明抑癌基因（如P53）的失活在RS的转化过程中起重要作用，Rossi等[9]对17例RS患者进行研究发现，9例患者发生了P53基因突变，推测其可能与RS转化有关。此外，还有ZAP70、CD38高表达、IGHV无突变、淋巴结＞3cm、乳酸脱氢酶、B2水平及血清铁蛋白升高、TK1、EB病毒感染等也与RS转化有关。还有研究认为使用烷化剂（如氟达拉滨、氮芥）或嘌呤类药物治疗时容易发生转化，可能与烷化剂能抑制DNA拓扑异构酶II活性，造成疾病诱导期延长和患者严重免疫缺陷有关[10]。
另外Andrea Rinaldi[11]等从52例CLL病人中发现，19例转化成RS，10例转化成non-GCB型DLBCL，7例未转化，6例正常外周血CD19+的B-CLL，发病机制上RS存在更高的基因甲基化过程，H3k27me3 mark和PRC2为新的靶标，同样TP53和RB1此段单独基因的甲基化水平更高，OSM和干细胞调控基因的水平表达也更高，结果提示甲基化方式在RS与DLBCL大不相同，RS发病中OMS和细胞周期调控基因是DNA代谢的靶点。
Reiniger L[12]等发现CLL转化成RS意味着高水平的胞苷脱氨酶核酸表达及更频繁的基因转化，C-MYC，PAX-5和RhoH基因转化，而未转化成高级别淋巴瘤的CLL意味着胞苷脱氨酶核酸表达低，向三种基因的转化不多。
目前查阅的文献多为CLL转化成DLBCL的病例，探讨的也是低级别肿瘤向高侵袭性肿瘤转化的机制，而从DLBCL转化成CLL的病例尚未查到个案报导。该患者发病初期为鼻咽部来源的弥漫大B细胞淋巴瘤，化疗结束2年后出现CLL的临床表现和诊断依据，此后淋巴瘤在扁桃体及腋前壁复发2次，CLL骨髓复查一直未缓解，两种B细胞来源的肿瘤长期并存，是基因在B细胞不同阶段的共同作用还是存在交叉的代谢路径，值得今后探讨，该患者未做基因及FISH的检测，目前该患者已经生存5年，即将进行下一周期的RB方案治疗，其病情的转归及发展仍在进一步随访中。
【参考文献】
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论文作者:邹文蓉,彭鹏,白洋禄
论文发表刊物:《医药前沿》2017年11月第32期
论文发表时间:2017/11/8
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