1山西医科大学医学影像科 山西太原 030001；2山西医科大学第一医院介入科 山西太原 030001
摘要：结直肠癌是消化系统常见的恶性肿瘤，50%以上的患者会发生肝脏转移，但仅有少部分病人可以获得根治性手术切除。近年对于不可切除的结直肠癌肝转移（CRCLM）患者，可采用肝动脉动脉化疗栓塞术（TACE）联合方案（包括全身化疗、置管灌注化疗、消融、靶向药物、放射性粒子植入等）治疗，简单分析各个方案的优势、安全性及其疗效，希望推动以TACE为基础的联合方案在CRCLM治疗中的应用。
关键词：结直肠癌肝转移（CRCLM）；肝动脉动脉化疗栓塞术（TACE）；血管内皮生长因子（VEGF）；联合治疗
1.TACE的理论基础
肝脏的特点之一就是双重血供，25%来自肝动脉，75%来自门静脉，但是原发肝癌的血供特点恰好与正常肝组织相反，80%-90%的血供来自肝动脉，因此被栓塞后，可形成靶病灶的局部坏死，同时减少对正常肝组织的损伤。现阶段TACE对于缺乏外科手术指症的原发性肝癌为首选方案，其原因与肿瘤局部血药浓度高，存在首过效应有关，另外TACE截断了肿瘤血管，阻断了血供，缺少了营养，从而达到控制肿瘤的目的，同时缺氧环境可提高细胞对化疗药物的敏感性。
研究提示当消化道肿瘤细胞进入肝脏后，先由肝血窦供血，后随着癌结节从2毫米生长到10毫米的过程中门静脉供血逐渐减少而肝动脉血供不断增加，但血供量变化范围较大，肝动脉供血为主者供血量约占75%，少者约占20%，也有研究表明，CRCRLM的血供22.4%来自肝动脉，17.8%来自门静脉，57.8%为双重供血。目前，对于原发性肝癌TACE治疗疗效确切，据报道，TACE治疗后瘤组织可明显缩小40%，术后缓解率可达41%。同时，研究显示肝转移癌与HCC有相似的血供特点，因此从理论上讲TACE对肝转移瘤同样适用，
2.TACE治疗的局限性
CRCLM的患者行肝动脉化疗栓塞术后近期疗效显著，但远期疗效不容乐观，主要原因有：1.TACE难以栓塞全部肿瘤血管，仍有大于25%的血管无完全栓塞，所以肿瘤仍能通过残存的血管获得营养；2.TACE不能使栓塞组织完全坏死，血供剩余10%会发生坏死，而血供减少35%-40%影响较小，在碘油沉积区PET-CT仍有浓聚区，即仍有存活的肿瘤细胞，同时，病理也可证实在瘤灶周边有散在的肿瘤细胞[3]；3.临床发现接受TACE治疗后患者血液中VEGF表达水平升高，动物实验也证实了栓塞后VEGF水平上调，这导致瘤灶可重新获得血供从而影响术后疗效；4.患者接受多次TACE 治疗后，不仅肝功能每况愈下，而且增加了经济和心理的负担，进一步影响疗效；5.Lunt研究发现TACE术后肿瘤内液压升高，化疗药物难以到达靶组织，降低了疗效；6.从消化道肿瘤转移机理中发现，肿瘤的肝动脉与门静脉存在吻合支，在仅仅栓塞肝动脉后，门静脉供血会相对增加；7.TACE术后可能会出现不同程度的并发症，如胃肠道反应、肝功能失代偿、上消化道出血等。目前，正是由于越来越多学者对单纯TACE方案的不足认识加深，TACE联合其他治疗方案受到普遍的关注。
3.TACE联合全身化疗
CRCLM不能切除的患者首选化疗，其主要目的是为了使病灶降期，从而转化为可切除的病灶。目前，临床上常用的化疗方案是FOLFOX、FOLFIRI等，患者一般情况理想，病灶切除可能性大，化疗耐受能力强多建议FOLFOXIRI化疗方案；不能耐受奥沙利铂、伊立替康等化疗药物的患者，可选5-FU/LV化疗方案；体质差、不能耐受联合化疗的患者，可选单药卡培他滨，但是效果较差。依靠单纯化疗根治的可能性极低，即便是对于化疗非常敏感的患者也很难达到R0切除，同时，化疗药物的并发症也不容忽视，氟脲嘧啶的肝毒性可增加感染的可能性；伊立替康可引起肝炎，导致切除术后肝功能受损及肝细胞再生能力受损；奥沙利铂可引起肝窦阻塞综合征等。
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4.TACE联合靶向治疗
接受TACE治疗的患者因为栓塞反应从而导致VEGF的高表达，然而VEGF的高表达有利于血管的形成、侧支的建立及血供的重构，也因为TACE治疗后肿瘤内部的液压升高，以至于药物难以到达靶组织，从一定的角度解释了为什么TACE治疗后远期疗效不理想。
近些年分子靶向治疗取得巨大的进展，并在CRCLM的治疗中使患者获益。靶向药物是特异性的以肿瘤细胞生物学活动中的分子为目标，同时对正常组织损伤小，这样即提高了疗效，又降低了副作用。当前，主要分两类：表皮生长因子受体拮抗剂（西妥昔单抗、帕尼单抗等）和血管内皮生长因子受体拮抗剂（贝伐珠单抗等）。西妥昔单抗以表皮生长因子受体作为靶点，与转化生长因子结合，竞争性阻断信号传导，从而影响肿瘤细胞增值、迁移、侵袭和血管形成等，也可以增强细胞对化疗药物的敏感性，而多项研究证实西妥昔单抗仅限于K-ras野生型患者使用。帕尼单抗作用机制与西妥昔单抗相同，但半衰期、亲和性及免疫耐受性优于西妥昔单抗，Amado等[5]发现帕尼单抗也是仅适用于K-ras野生型患者。贝伐珠单抗作用于VEGF受体，抑制内皮细胞的生长，从而起到抗肿瘤的作用。K-ras突变型或野生型的患者服用贝伐珠单抗都可使本身受益。叶泉忠等对40例结肠癌肝转移患者给予TACE+靶向治疗，40例仅仅单纯给予TACE，发现两组总有效率P=0.0084，1、2、3、5年生存率P值分别是0.0289、0.0178、0.0360、0.0350，认为联合方案效果较好，延长了生存时间，值得临床推广。陈文生等研究的结果也佐证了叶泉忠观点，联合方案的缓解率84.6%，单纯TACE的缓62.3%。目前，TACE+靶向治疗的研究相对较少，学者普遍关注全身化疗联合靶向治疗，但是现有的医学资料已表明TACE联合靶向治疗方案治疗CRCLM的疗效、优势。
5.TACE联合置管灌注化疗
TACE治疗难以栓塞全部肿瘤血管，肿瘤组织仍能通过残存的血管获得营养，因此有学者提出TACE联合置管灌注化疗治疗方案。在TACE基础上，将微导管留置于转移病灶相关供血动脉，由体外经动脉导管持续灌注化疗药物。灌注作为栓塞的一种有效补充，两者的结合可提高疗效。徐利兵等采用草酸铂加氟脲嘧啶方案联合TACE治疗35例CRCLM患者有效率为68.6%，中位生存期为14.6个月。众所周知化疗药物作用与药物的敏感性、药物浓度和接触时间等密切相关。灌注化疗时，微导管置于靶血管上游，靶血流量会减少，不仅延长了药物与细胞的接触时间，而且靶血管内的药物浓度长时间保持高浓度，形成瘤灶区域化疗药物浓度是健康肝组织的5-20倍，是静脉化疗的100-400倍，所以对瘤灶的杀伤力显著提高[6]。药代动力学结果显示，灌注时有97%-99%化疗药物在肝脏得到代谢或清除，首过效应显著，进入体循环的药物很少，大大降低了全身的毒副作用。
6.TACE联合消融
消融的方法很多，主要是化学消融、物理消融两大类，化学消融有：无水酒精、醋酸等，物理消融有：射频、微波、激光、冷冻等。当前，射频和微波被广泛的采用，其主要是应用热效应杀死病灶。有文献表明射频消融和微波消融在疗效、复发等方面无统计学差异，但是还有各自的优势和不足。消融的创伤小、并发症少、安全性高，认为小于3cm病灶的疗效接近手术切除，而Abdalla等研究认为消融在局部复发率、5年生存率方面都劣于手术，尚不能替代手术。若是病灶较大、位置不理想（靠近门静脉、下腔静脉，膈下）或是患者肝功能差等情况，消融发生不良事件的风险升高，疗效不理想，因此，联合治疗是非常有必要的。
研究发现TACE 联合消融能起到协同、叠加的作用，其主要机制有：1.TACE阻断血流，减少热量损失，进而提高疗效；2.TACE术后的坏死组织导致消融凝结区阻力降低，可以强化热效能，扩大坏死的范围；3.消融不仅对化疗药物有增敏作用，而且可增加病灶的炎症反应，阻止栓塞血管再通。Kirikoshi等对268例肝恶性肿瘤患者进行研究，发现联合消融较单纯TACE，可明显提高患者生存率。YiY等[7]的研究佐证了Kirikoshi的结论，也提出联合消融方案可以改善远期疗效。国内含笑、代向党等不同研究组通过对TACE联合消融治疗方案，认为联合治疗方案是一种治疗肝脏恶性肿瘤安全、有效的手段。
7.TACE联合粒子植入
TACE治疗的疗效主要归功于责任血管的栓塞程度，但是对于乏血供的肿瘤药物难以进入或者对化疗药物敏感性差，以至导致TACE疗效较差，对此内放射治疗的迅速发展不容忽视，125I粒子植入在内放射治疗中被广泛应用于乏血供瘤灶，其受血供影响小，可恰到好处的弥补TACE的不足。
8.结语
CRC一旦发生肝转移就意味着患者处于进展期，虽然手术是目前治疗的最有效方法，但是并不是所有患者都适应手术，因此要改善生存质量、获得较长的生存时间，单一方案必将不能满足需求，所以必然要依据患者的具体情况，寻求多学科合作、多方式联合，取长补短，选择最科学最合理的个体治疗方案。当前，随着新药的研发、治疗方法的发展，临床医师对各个方法的疗效、安全性认识的加深，所以TACE联合方案备受大家的关注。
参考文献：
[1] 中国抗癌协会大肠癌专业委员会专家组，结直肠癌肝转移转化治疗中靶向药物合理应用的专家指导意见，中华胃肠外科杂志，16（2013）1000-1004.
[2] K.Wasser，F.Giebel，R.Fischbach，H.Tesch，P.Landwehr，[Transarterial chemoembolization of liver metastases of colorectal carcinoma using degradable starch microspheres（Spherex）：personal investigations and review of the literature]，Der Radiologe，45（2005）633-643.
[3] R.Mantke，U.Schmidt，S.Wolff，R.Kube，H.Lippert，Incidence of synchronous liver metastases in patients with colorectal cancer in relationship to clinico-pathologic characteristics.Results of a German prospective multicentre observational study，European journal of surgical oncology：the journal of the European Society of Surgical Oncology and the British Association of Surgical Oncology，38（2012）259-265.
[4] N.E.Kemeny，F.D.Melendez，M.Capanu，P.B.Paty，Y.Fong，L.H.Schwartz，W.R.Jarnagin，D.Patel，M.D'Angelica，Conversion to resectability using hepatic artery infusion plus systemic chemotherapy for the treatment of unresectable liver metastases from colorectal carcinoma，Journal of clinical oncology：official journal of the American Society of Clinical Oncology，27（2009）3465-3471.
论文作者:孟杨海1,冯对平2（通讯作者）
论文发表刊物:《健康世界》2017年第3期
论文发表时间:2017/4/12
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